Real-World Evidence im EU-JCA: Wo RWE Evidenzlücken schließen kann und wo die Grenzen liegen

Real-World Evidence kann im EU Joint Clinical Assessment weit mehr leisten als Epidemiologie und Versorgung zu beschreiben. RWE kann das PICO-Scoping unterstützen, prognostische Faktoren und Effect Modifier identifizieren, externe Kontrollarme ermöglichen und zusätzliche Informationen für die Evidenzsynthese liefern. Mit der stärkeren Nutzung von RWE steigen jedoch die methodischen Anforderungen an Datenqualität, Confounding, Vergleichbarkeit und analytische Begründung. Gerade für Health Technology Developer entsteht damit eine wichtige Planungsfrage: Nicht ob RWE grundsätzlich für den JCA relevant ist, sondern für welche Bewertungsfrage RWE eingesetzt werden soll und ob Datenquelle, Studiendesign und Analyse dafür geeignet sind. Die aktuelle HTACG-Guidance bildet diese unterschiedlichen Einsatzmöglichkeiten bislang nur teilweise ab. Gleichzeitig zeigen die ersten veröffentlichten JCA Reports, an welchen Stellen nicht-randomisierte Evidenz und darauf aufbauende vergleichende Analysen besonders kritisch geprüft werden.

Real-World Evidence kann im EU-JCA drei unterschiedliche Funktionen übernehmen

RWE kann im JCA die klinische Fragestellung vorbereiten, die Evidenzsynthese unterstützen oder unmittelbar in vergleichende Analysen einfließen. Diese Funktionen unterscheiden sich deutlich hinsichtlich ihrer methodischen Anforderungen. Sarri et al. ordnen mögliche RWE-Anwendungen entlang des EU-HTA-Prozesses von Joint Scientific Consultation (JSC) und JCA bis zu den nachfolgenden nationalen HTA-Verfahren ein. Für das JCA-Dossier lassen sich drei zentrale Rollen unterscheiden:

1. RWE als Hintergrundinformation: Epidemiologie, Krankheitsverlauf, Treatment Patterns und Charakterisierung der relevanten Population.
2. RWE als Grundlage und Ergänzung für Evidenzsynthesen: Identifikation von prognostischen Faktoren und Effect Modifier, Ergänzung von Baseline-Informationen oder Unterstützung komplexerer Evidenznetzwerke.
3. RWE als direkter Input in vergleichende Analysen: beispielsweise als External Control Arm bei Single-Arm Trials.

Diese Unterscheidung ist wichtig. Eine deskriptive Analyse der Versorgungssituation stellt andere Anforderungen an Daten und Methoden als eine RWD-basierte Schätzung eines relativen Behandlungseffekts. RWE sollte deshalb nicht als einheitliche Evidenzkategorie betrachtet werden. Entscheidend ist der konkrete Verwendungszweck.

RWE kann bereits vor dem JCA beim PICO-Scoping relevant werden

Real-World Data können bereits vor Festlegung des finalen JCA Assessment Scope helfen, mögliche PICO-Anforderungen der Mitgliedstaaten zu antizipieren. Treatment Patterns, lokale Versorgungsdaten und epidemiologische Analysen können Hinweise darauf geben, welche Populationen und Comparatoren in unterschiedlichen europäischen Versorgungskontexten relevant sind. Das ist besonders wichtig, weil der JCA die Anforderungen der Mitgliedstaaten in einem oder mehreren konsolidierten PICOs zusammenführen muss. Eine heterogene Versorgung innerhalb Europas kann dazu führen, dass verschiedene Comparatoren oder Populationen berücksichtigt werden müssen. RWE ist damit nicht erst relevant, wenn eine Evidenzlücke im fertigen JCA-Dossier sichtbar wird. Sie kann bereits bei der Vorbereitung der klinischen Fragestellungen helfen.

Wie PICOs entstehen und konsolidiert werden, beschreibt der Leitfaden zu JCA-Scoping und PICO.

RWE kann nationale Comparatoren und Versorgungspfade sichtbar machen

Claims-Daten, elektronische Gesundheitsdaten, Register und andere RWD-Quellen können beschreiben, welche Therapien im Versorgungsalltag eingesetzt werden und wie sich Behandlungspfade zwischen Ländern unterscheiden. Treatment-Pattern-Analysen können beispielsweise zeigen:

• welche Therapien in einer bestimmten Behandlungslinie eingesetzt werden,
• wie häufig einzelne Comparatoren verwendet werden,
• welche Patientengruppen unterschiedliche Therapien erhalten,
• wie stark sich Standard of Care zwischen Ländern unterscheidet.

Gerade bei seltenen Erkrankungen oder Indikationen ohne klar etablierten europäischen Standard of Care können solche Informationen für PICO-Simulationen relevant werden. RWE ersetzt dabei nicht den formalen Scoping-Prozess. Die Daten können aber helfen, mögliche PICO-Konstellationen frühzeitig zu simulieren und zu prüfen, ob die geplante klinische Evidenz diese Fragestellungen überhaupt abdecken kann.

RWE kann Prognostic Factors und Effect Modifier für JCA-Analysen identifizieren

RWE kann eine wichtige Grundlage für die systematische Identifikation prognostischer Faktoren und möglicher Effect Modifier bilden. Das wird besonders relevant, wenn indirekte Vergleiche oder andere adjustierte Analysen erforderlich werden. Beobachtungsstudien können beispielsweise untersuchen, welche Patientencharakteristika mit der Prognose zusammenhängen oder den relativen Behandlungseffekt beeinflussen könnten. Diese Informationen können anschließend in die Planung der statistischen Analyse einfließen. Die HTACG-Methodik fordert eine nachvollziehbare Identifikation relevanter prognostischer Faktoren und Effect Modifier. Sarri et al. weisen darauf hin, dass hierfür unter anderem Literaturrecherchen, Beobachtungsstudien und klinische Expertise genutzt werden können. Die ersten JCA Reports zeigen, warum dieser Punkt praktisch relevant ist. In einer Analyse der ersten vier veröffentlichten Reports wurden fehlende Evidenz zu zentralen Variablen, unklare Auswahlprozesse und unvollständige Berücksichtigung prognostischer Faktoren als wiederkehrende methodische Reibungspunkte identifiziert. RWE kann deshalb bereits vor der eigentlichen vergleichenden Analyse relevant sein: als Evidenzbasis dafür, welche Variablen in der Analyse berücksichtigt werden sollten und warum.

RWE kann die Krankheits- und Versorgungssituation im JCA-Dossier beschreiben

Eine zentrale und vergleichsweise direkte Anwendung von RWE liegt in der Beschreibung der Erkrankung, Population und Versorgungssituation. Epidemiologische und deskriptive Studien können Informationen liefern, die über die eigentliche klinische Wirksamkeitsstudie hinausgehen. Sarri et al. nennen unter anderem:

Aufbau und Inhalte des Dossiers beschreibt der Leitfaden zum JCA-Dossier.

• Epidemiologie und Größe der relevanten Population,
• Symptomatik und Krankheitsprogression,
• Prognose,
• Treatment Patterns,
• Population Characteristics,
• Unmet Need.

Diese Informationen können insbesondere bei seltenen Erkrankungen relevant sein, wenn klinische Studien kleine und hochselektierte Populationen einschließen oder aktuelle europäische Versorgungsempfehlungen fehlen. Auch für die Auswahl und Begründung von Comparatoren kann die Beschreibung realer Treatment Patterns hilfreich sein. Sie kann zeigen, welche Behandlungen in der Versorgung tatsächlich eingesetzt werden und welche Kombinationen beispielsweise einen individualized treatment comparator abbilden könnten. Der deskriptive Einsatz von RWE muss jedoch klar von der Schätzung relativer Behandlungseffekte getrennt werden. Dass eine Datenquelle die Versorgung zuverlässig beschreibt, bedeutet noch nicht, dass dieselbe Datenquelle für einen kausalen Vergleich zwischen zwei Therapien geeignet ist.

RWE als External Control Arm unterliegt im JCA besonders hohen Anforderungen

External Control Arms können bei Single-Arm Trials eine Möglichkeit darstellen, einen Vergleich mit Patient:innen außerhalb der klinischen Studie aufzubauen. Sobald RWE auf diese Weise direkt zur Schätzung eines relativen Behandlungseffekts eingesetzt wird, steigen die methodischen Anforderungen erheblich. Die zentrale Herausforderung ist die fehlende Randomisierung. Unterschiede zwischen den Patientengruppen können den beobachteten Behandlungseffekt beeinflussen. Deshalb müssen relevante Confounder, prognostische Faktoren und Effect Modifier identifiziert und soweit möglich analytisch berücksichtigt werden. Für einen belastbaren Vergleich sind unter anderem folgende Fragen entscheidend:

• Sind die Populationen ausreichend vergleichbar?
• Sind relevante Confounder und prognostische Faktoren verfügbar?
• Werden dieselben Endpunkte vergleichbar gemessen?
• Sind Indexdatum und Follow-up konsistent definiert?
• Wie werden Missing Data behandelt?
• Welche Variablen werden für die Adjustierung verwendet?
• Wie robust bleiben die Ergebnisse unter alternativen Annahmen?

Die von Sarri et al. untersuchte HTACG-Guidance setzt bei nicht-randomisierter Evidenz einen hohen methodischen Maßstab. Besonders für unanchored comparative-effectiveness analyses spielt der Zugang zu Individual Patient Data eine wichtige Rolle, weil Adjustierungen auf Patientenebene vorgenommen werden müssen. Damit wird die Datenverfügbarkeit selbst zu einer strategischen Frage. Eine theoretisch geeignete RWD-Quelle hilft wenig, wenn relevante Variablen fehlen, Individual Patient Data nicht rechtzeitig verfügbar sind oder die Population nicht ausreichend mit der Studienpopulation vergleichbar ist.

Die methodischen Anforderungen an nicht randomisierte Evidenz und externe Kontrollen fasst der Leitfaden zur JCA-Evidenzbewertung zusammen.

Die ersten JCA Reports zeigen die Grenzen RWE-basierter Vergleiche

Die ersten veröffentlichten JCA Reports liefern praktische Hinweise darauf, wie kritisch nicht-randomisierte Evidenz und darauf aufbauende Analysen geprüft werden. Besonders sichtbar wird dies bei fragmentierter Comparator-Evidenz und bei der Begründung prognostischer Faktoren.

Tarlatamab zeigt die Herausforderung fragmentierter Comparator-Evidenz

Beim JCA zu Tarlatamab traf die Evidenz auf mehrere PICO-Fragestellungen und unterschiedliche Comparatoren. Die Analyse der Webinar-Folien beschreibt, dass die fragmentierte Comparator-Landschaft erweiterte Literaturrecherchen sowie die Nutzung von Real-World Data und Observational Registries für vergleichende Analysen erforderlich machte. Damit zeigt sich ein grundsätzliches Problem: Je stärker sich die Comparator-Anforderungen zwischen den Mitgliedstaaten unterscheiden, desto weniger wahrscheinlich ist es, dass sämtliche Fragestellungen durch direkte randomisierte Evidenz abgedeckt werden. RWE kann in solchen Situationen zusätzliche Evidenz bereitstellen. Gleichzeitig steigt die methodische Unsicherheit. Bei nicht-randomisierten Kohorten muss insbesondere gezeigt werden, dass Unterschiede zwischen den Populationen den beobachteten Behandlungseffekt nicht wesentlich verzerren. Sensitivitätsanalysen und konservative Szenarien werden damit zu einem zentralen Bestandteil der Bewertung.

Prognostic Factors werden zu einem kritischen Bestandteil RWE-basierter Analysen

Die ersten JCA Reports zeigen außerdem, dass die Auswahl prognostischer Faktoren und Effect Modifier nicht nur technisch dokumentiert, sondern inhaltlich begründet werden muss. Eine statistische Adjustierung kann nur Variablen berücksichtigen, die bekannt und in den verwendeten Daten verfügbar sind. Nicht gemessene Confounder bleiben ein grundlegendes Problem nicht-randomisierter Vergleiche. Damit reicht es nicht aus, eine lange Liste von Variablen in ein Modell aufzunehmen. Entscheidend ist, nachvollziehbar herzuleiten:

1. welche Faktoren prognostisch relevant sind,
2. welche Variablen den Behandlungseffekt modifizieren könnten,
3. auf welcher Evidenz diese Auswahl basiert,
4. welche relevanten Variablen in den Daten fehlen,
5. wie sich fehlende Informationen auf die Interpretation auswirken können.

Gerade hier kann gut geplante RWE einen doppelten Beitrag leisten: Sie kann selbst Bestandteil einer vergleichenden Analyse sein und gleichzeitig Evidenz für die Auswahl der Variablen liefern, die für diese Analyse benötigt werden.

RWE kann indirekt in die JCA-Evidenzsynthese einfließen

RWE muss nicht selbst den Comparator bilden, um eine JCA-Analyse zu beeinflussen. Real-World Data können auch zusätzliche Informationen für die Synthese randomisierter Evidenz bereitstellen. Sarri et al. beschreiben mehrere mögliche Anwendungen. RWE kann beispielsweise:

• Informationen zur Natural History einer Erkrankung liefern,
• Baseline Characteristics ergänzen,
• zur Reweighting-Analyse von RCT-Populationen beitragen,
• Prior Information für Bayesian Evidence Synthesis liefern,
• disconnected Evidence Networks ergänzen,
• die Bewertung von Surrogatendpunkten unterstützen.

Diese Anwendungen sind methodisch unterschiedlich und können nicht pauschal bewertet werden. Sie zeigen aber, dass die Rolle von RWE im JCA deutlich über den klassischen External Control Arm hinausgeht. Ein Beispiel ist die Übertragbarkeit einer RCT-Population. Wenn die Studienpopulation von der später relevanten Versorgungspopulation abweicht, können RWD Informationen darüber liefern, wie sich relevante Patientencharakteristika in der Versorgung verteilen. Unter geeigneten methodischen Voraussetzungen können diese Informationen in Analysen zur Übertragbarkeit der Studienergebnisse einfließen. RWE wird damit zu einer möglichen Verbindung zwischen hochkontrollierter Studienevidenz und der Population, für die eine HTA-Entscheidung getroffen werden soll.

Die EU-HTAR-Guidance deckt das Potenzial von RWE bislang nur teilweise ab

Die aktuelle HTACG-Methodik enthält nach der Analyse von Sarri et al. bislang nur begrenzte spezifische Guidance zur breiteren Nutzung von RWE im JCA. Detaillierter behandelt wird insbesondere nicht-randomisierte Evidenz, wenn sie unmittelbar in vergleichende Analysen einfließt. Für andere Einsatzmöglichkeiten ist der methodische Rahmen weniger weit entwickelt. Die Autor:innen diskutieren unter anderem Potenzial für eine stärkere methodische Einordnung von:

• External Control Arms,
• Target Trial Emulation,
• Transportability Analyses,
• fortgeschrittenen Methoden zur Integration von RWE in Evidence Synthesis,
• synthetischen Daten.

Diese Punkte sind als Einordnung und Empfehlungen der Autor:innen zu verstehen. Sie stellen keine bereits beschlossenen zusätzlichen Anforderungen des HTACG dar. Die Differenz zwischen verfügbaren RWD-Infrastrukturen und konkreter JCA-Methodik ist dennoch bemerkenswert. Mit DARWIN EU und dem European Health Data Space entstehen auf europäischer Ebene umfangreiche Strukturen für die Nutzung von Gesundheitsdaten. Gleichzeitig ist die methodische Integration solcher Daten in den JCA noch nicht für alle möglichen Anwendungen detailliert beschrieben.

Hochwertige RWE für den JCA braucht vier Voraussetzungen

Die Eignung von RWE für einen JCA hängt nicht allein von der Größe einer Datenbank ab. Datenqualität, Transparenz, Vergleichbarkeit und analytische Robustheit bestimmen, ob aus Real-World Data belastbare Real-World Evidence entstehen kann.

1. Datenqualität bestimmt die Aussagekraft von RWE

Claims-Daten, EHRs und Register werden häufig nicht primär für die konkrete Forschungsfrage erhoben. Daraus können Probleme bei Vollständigkeit, Kodierung, Messung und klinischer Validität entstehen. Vor einer Analyse muss deshalb geprüft werden, ob die benötigten Populationen, Expositionen, Outcomes, Confounder und prognostischen Faktoren in ausreichender Qualität abgebildet werden.

2. Transparenz und Reproduzierbarkeit schaffen Nachvollziehbarkeit

RWE-Analysen müssen so dokumentiert werden, dass Assessors Datenquelle, Studiendesign, Variablendefinitionen und analytische Entscheidungen nachvollziehen können. Die Publikation verweist hierfür unter anderem auf Standards wie STaRT-RWE, RECORD und RECORD-PE. Gerade bei einem europäischen Assessment ist Transparenz relevant, weil dieselbe Analyse von Assessors aus unterschiedlichen HTA-Systemen interpretiert werden muss.

3. RWD aus unterschiedlichen Ländern sind nicht automatisch vergleichbar

Gesundheitssysteme, Kodierung, Datenerhebung und Zugang zu Daten unterscheiden sich zwischen europäischen Ländern. Eine große deutsche Claims-Datenbank bildet deshalb nicht automatisch die Versorgung in Frankreich, Spanien oder anderen Mitgliedstaaten ab. Umgekehrt kann eine multinationale Datenquelle methodische Harmonisierung erfordern, bevor Populationen oder Outcomes gemeinsam analysiert werden können. Die geografische Herkunft von RWD ist damit nicht nur eine operative Frage. Sie beeinflusst die externe Validität der daraus erzeugten Evidenz.

4. Vergleichende RWE-Analysen brauchen eine belastbare analytische Begründung

Je stärker RWE zur Schätzung relativer Behandlungseffekte eingesetzt wird, desto wichtiger werden Confounding, Exchangeability und Sensitivitätsanalysen. Methoden wie Propensity Score Matching oder Weighting können beobachtete Unterschiede adressieren. Sie beseitigen jedoch nicht automatisch sämtliche Verzerrungen einer nicht-randomisierten Datenbasis. Die analytische Methode kann die Qualität der zugrunde liegenden Daten und des Studiendesigns nicht ersetzen.

RWE für den EU JCA muss früh geplant werden

RWE-Generierung für den JCA kann mehrere Jahre Vorbereitung benötigen. Sarri et al. empfehlen in ihrer Diskussion eine frühe RWE-Planung, vorzugsweise zwei bis drei Jahre im Voraus. PICO-Simulationen mit Blick auf zusätzliche Evidenzgenerierung sollten nach ihrer Einordnung über verschiedene Entwicklungsphasen hinweg erfolgen und spätestens etwa 1,5 Jahre vor der JCA-Einreichung intensiviert werden. Der Grund dafür liegt in den operativen Anforderungen. Der Zugang zu RWD kann Zeit benötigen. Daten müssen auf Eignung geprüft, Protokolle entwickelt, Variablen operationalisiert und Analysen durchgeführt werden. Bei multinationalen Projekten kommen unterschiedliche Datenzugänge, Governance-Strukturen und Datenschutzanforderungen hinzu. Gleichzeitig bleibt nach Festlegung des finalen JCA Assessment Scope nur ein begrenztes Zeitfenster für die Anpassung des Evidenzpakets. Die Analyse der ersten JCA-Verfahren unterstreicht diese Herausforderung. In den Webinar-Folien wird deshalb eine Work-at-Risk-Evidenzgenerierung auf Basis früher PICO-Simulationen als mögliche Strategie beschrieben: Evidenz wird für plausible PICO-Szenarien vorbereitet, bevor der finale Assessment Scope vorliegt. Für RWE ist dieser Ansatz besonders relevant. Eine neue Datenanalyse lässt sich häufig nicht innerhalb weniger Wochen konzipieren, genehmigen, durchführen und vollständig dokumentieren.

Nach dem JCA muss RWE für nationale HTA erneut geprüft werden

RWE, das für den JCA generiert oder verwendet wurde, ist nicht automatisch für jedes nationale HTA-Verfahren geeignet. Nationale HTA-Systeme behalten eigene methodische Anforderungen und bewerten Evidenz vor dem jeweiligen Versorgungskontext. Sarri et al. beschreiben deshalb einen möglichen Bedarf, RWE nach dem JCA zu aktualisieren, zu lokalisieren, zu ergänzen oder neu zu analysieren. Das kann unterschiedliche Gründe haben:

• Der nationale Comparator unterscheidet sich von den im JCA abgebildeten Comparatoren.
• Die nationale Zielpopulation unterscheidet sich von einer europäischen PICO-Population.
• Lokale Treatment Patterns sind für die Bewertung relevant.
• Zusätzliche Subgruppen werden national betrachtet.
• Nationale HTA-Systeme stellen andere Anforderungen an nicht-randomisierte Evidenz.
• Für gesundheitsökonomische Bewertungen werden lokale Baseline Risks, Kosten oder Versorgungsdaten benötigt.

Die Wiederverwendung von RWE ist damit keine reine Frage der technischen Verfügbarkeit. Entscheidend ist, ob die Evidenz die konkrete nationale Bewertungsfrage beantwortet.

RWE im deutschen Delta-Dossier muss die deutsche Bewertungsfrage adressieren

Für das deutsche Delta-Dossier kann RWE insbesondere dort relevant werden, wo Informationen zur deutschen Zielpopulation, Versorgungspraxis oder zu ergänzenden Evidenzfragen benötigt werden. Die methodischen Anforderungen der frühen Nutzenbewertung bleiben dabei bestehen. RWE kann beispielsweise zur Herleitung epidemiologischer Größen, zur Beschreibung der deutschen Versorgung, zur Analyse von Treatment Patterns oder zur Untersuchung prognostischer Faktoren beitragen. Besondere Vorsicht ist bei vergleichenden Wirksamkeitsanalysen erforderlich. Dass ein RWE-basierter Vergleich Bestandteil des JCA war, bedeutet nicht automatisch, dass dieser Vergleich für die deutsche Nutzenbewertung geeignet ist. Die ersten praktischen Erfahrungen verdeutlichen diesen Punkt. In den Webinar-Folien zum Tovorafenib-Verfahren wird beschrieben, dass im JCA verwendete MAIC-Analysen im deutschen Verfahren zwar erwähnt, aufgrund der zugrunde liegenden aggregierten Studiendaten aber nicht als geeignete Evidenz für das AMNOG-Verfahren präsentiert wurden. Damit zeigt sich der Kern des Delta-Dossier-Problems auch bei RWE: Europäische Evidenz und nationale Anforderungen greifen ineinander, sind aber nicht identisch. Die entscheidende Frage lautet deshalb nicht: Welche RWE liegt bereits aus dem JCA vor? Entscheidend ist: Welche deutsche Bewertungsfrage soll die RWE beantworten und erfüllen Datenquelle, Studiendesign und Analyse die dafür relevanten methodischen Anforderungen?

Zur Rolle von RWE im nationalen Dossier siehe den Insight Real-World Evidence im AMNOG-Dossier und den Leitfaden zum AMNOG-Dossier.

Welche Rolle RWE entlang des EU-HTA-Prozesses spielen kann

· Phase · Möglicher RWE-Beitrag · Zentrale methodische Frage ·

· JSC · Evidenzplanung, Datenquellen, frühe PICO-Simulation · Welche RWE-Fragen sollten früh mit Assessors diskutiert werden? ·

· PICO-Scoping · Versorgung, Comparatoren und Populationen · Bilden die Daten relevante europäische Versorgungskontexte ab? ·

· JCA Background · Epidemiologie, Disease Characterization und Treatment Patterns · Ist die Datenquelle repräsentativ und aktuell? ·

· Evidence Synthesis · Prognostic Factors, Effect Modifier und ergänzende Evidenz · Sind Variablenauswahl und Annahmen ausreichend begründet? ·

· Comparative Effectiveness · External Control Arms und nicht-randomisierte Vergleiche · Sind Exchangeability und Confounding ausreichend adressiert? ·

· Nationale HTA · lokale Versorgung, Populationen und Zusatzanalysen · Ist die europäische RWE auf die nationale Fragestellung übertragbar? ·

· Delta-Dossier Deutschland · Epidemiologie, Versorgung und ergänzende Analysen · Erfüllt die Evidenz die Anforderungen der deutschen Nutzenbewertung? ·

Die unterschiedlichen Einsatzmöglichkeiten zeigen, warum eine allgemeine Aussage zur „Akzeptanz von RWE im JCA“ wenig aussagekräftig ist. Die Anforderungen hängen wesentlich davon ab, welche Funktion die RWE innerhalb des Assessments übernimmt.

Was Hersteller für RWE im EU JCA vorbereiten sollten

RWE sollte für den JCA nicht als nachträgliche Lösung für unerwartete Evidenzlücken geplant werden. Datenzugang, Studiendesign und analytische Anforderungen machen eine frühzeitige Integration in die Evidenzstrategie erforderlich. Vier Punkte sind besonders relevant:

1. Die RWE-Fragestellung sollte vor der Auswahl der Datenquelle definiert werden. Eine große Datenbasis ist nur dann hilfreich, wenn sie die benötigte Population, Comparatoren, Outcomes und Confounder ausreichend abbildet.
2. PICO-Simulation und RWE-Planung sollten früh miteinander verbunden werden. Plausible Comparator- und Populationsszenarien können zeigen, wo zusätzliche Evidenz erforderlich werden könnte.
3. Prognostic Factors und Effect Modifier sollten systematisch identifiziert werden. Ihre Auswahl sollte auf nachvollziehbarer Evidenz basieren und nicht erst nach Festlegung eines Analysemodells erfolgen.
4. JCA- und nationale Anforderungen sollten bereits bei Design und Analyse gemeinsam geprüft werden. Dadurch lässt sich früher erkennen, welche RWE europäisch nutzbar ist und wo nationale Ergänzungen erforderlich werden können.

Die ersten JCA Reports zeigen dabei bereits einen wichtigen Punkt: Fortschrittliche statistische Methoden können Evidenzlücken adressieren, aber sie können Schwächen der zugrunde liegenden Daten oder des Studiendesigns nicht vollständig kompensieren.