Real-World Evidence im AMNOG-Dossier: Welche Datenquellen die Zielpopulation belastbar abbilden

Welche RWE-Datenquelle geeignet ist, hängt von der konkreten AMNOG-Fragestellung ab. Eine große Datenbasis ist nicht automatisch die beste Datenbasis. Entscheidend ist, ob Population, Erkrankungsmerkmale und Versorgungskriterien so abgebildet werden, dass sich die relevante Zielpopulation nachvollziehbar herleiten lässt.

Welche RWE-Datenquelle geeignet ist, hängt von der konkreten AMNOG-Fragestellung ab. Eine große Datenbasis ist nicht automatisch die beste Datenbasis. Entscheidend ist, ob Population, Erkrankungsmerkmale und Versorgungskriterien so abgebildet werden, dass sich die relevante Zielpopulation nachvollziehbar herleiten lässt.

RWE unterstützt die epidemiologische Herleitung in Modul 3 des AMNOG-Dossiers

Real-World Evidence kann in Modul 3 zur Beschreibung der Erkrankung, der Epidemiologie und der GKV-Zielpopulation beitragen. Besonders relevant sind die Abschnitte 3.2.3 zur Prävalenz und Inzidenz sowie 3.2.4 zur Anzahl der Patient:innen in der Zielpopulation.

Für Prävalenz und Inzidenz sind die Erkrankung beziehungsweise das Erkrankungsstadium entsprechend dem Anwendungsgebiet zu betrachten. Relevant sind außerdem alters- und geschlechtsspezifische Unterschiede sowie gegebenenfalls weitere relevante Gruppen.

Die Herleitung der GKV-Zielpopulation muss nachvollziehbar aufgebaut sein. Dazu gehören die einzelnen Kalkulationsschritte, die verwendeten Quellen und eine Spanne zur Abbildung von Unsicherheit. Auch Patient:innen, die bisher nicht therapiert werden, können für die Bestimmung der Zielpopulation relevant sein.

Die epidemiologische Herleitung beantwortet damit eine konkrete Frage: Wie viele Patient:innen in der gesetzlichen Krankenversicherung entsprechen tatsächlich der Population des zu bewertenden Anwendungsgebiets?

Vier RWE-Datenquellen können die AMNOG-Zielpopulation unterschiedlich abbilden

Für epidemiologische Herleitungen im AMNOG kommen vier wesentliche Quellengruppen infrage: nationale Register, Patientenregister, epidemiologische Studien und GKV-Abrechnungsdaten.

Die Unterschiede liegen insbesondere in der Abdeckung der Population und der verfügbaren Informationstiefe.

Eine einzelne Datenquelle muss nicht sämtliche Parameter einer epidemiologischen Herleitung liefern. Gerade bei komplex definierten Zielpopulationen können mehrere Quellen unterschiedliche Schritte der Herleitung abdecken.

Nationale Register können Inzidenz und Erkrankungszahlen für Deutschland direkt erfassen

Nationale Register sind besonders relevant, wenn eine Erkrankung in Deutschland systematisch erfasst wird. Beispiele sind das Deutsche Hämophilieregister oder Meldedaten nach dem Infektionsschutzgesetz.

Ein wesentlicher Vorteil liegt im direkten deutschen Versorgungskontext. Je nach Register können außerdem Alter und weitere Merkmale ausgewertet werden.

Die Grenze liegt in der verfügbaren Informationstiefe. Ein Register kann beispielsweise die Zahl der Erkrankungsfälle zuverlässig erfassen, ohne Angaben zu Körpergewicht oder anderen klinischen Merkmalen zu enthalten, die für das konkrete Anwendungsgebiet benötigt werden.

Für die Zielpopulationsherleitung können deshalb zusätzliche Datenquellen erforderlich sein.

Bedaquilin zeigt eine schrittweise Zielpopulationsherleitung aus deutschen Registerdaten

Im AMNOG-Verfahren zu Bedaquilin wurde die Zielpopulation für Jugendliche mit multiresistenter pulmonaler Tuberkulose schrittweise aus deutschen Meldedaten und zusätzlichen Informationen hergeleitet.

Ausgangspunkt waren Daten des Robert Koch-Instituts zur multiresistenten Tuberkulose. Die relevante GKV-Zielpopulation wurde anschließend über vier Schritte eingegrenzt:

1. Hochrechnung der gemeldeten MDR-TB-Fälle,

2. Eingrenzung auf Patient:innen im Alter von 12 bis unter 18 Jahren mit mindestens 30 kg Körpergewicht,

3. Eingrenzung auf pulmonal manifestierte MDR-TB,

4. Berücksichtigung des Anteils der GKV-Versicherten.

Aus einer Ausgangsschätzung von 146 bis 209 MDR-TB-Patient:innen wurden zunächst 14 bis 21 Patient:innen in der relevanten Altersgruppe abgeleitet. Nach Berücksichtigung der pulmonalen Manifestation verblieben 10 bis 15 Patient:innen. Die Berücksichtigung des GKV-Anteils führte schließlich zu einer Zielpopulation von 9 bis 13 Patient:innen.

Das Bedaquilin-Beispiel zeigt, wie stark einzelne Selektionsschritte die finale Patientenzahl beeinflussen können. Bei kleinen Populationen sollte die Unsicherheit deshalb für jeden relevanten Berechnungsschritt nachvollziehbar dargestellt werden.

Patientenregister können klinische Merkmale der AMNOG-Zielpopulation ergänzen

Patientenregister können klinische Informationen enthalten, die in administrativen Routinedaten oder nationalen Melderegistern fehlen. Dazu können beispielsweise Erkrankungsstadien, Körpergewicht oder weitere Patientencharakteristika gehören.

Diese zusätzliche Informationstiefe hat einen möglichen Nachteil: Patientenregister erfassen nicht zwingend sämtliche Patient:innen mit einer Erkrankung. Für die epidemiologische Herleitung muss deshalb geprüft werden, wie repräsentativ die Registerpopulation für die deutsche Zielpopulation ist.

Die zentrale Abwägung lautet damit: Eine klinisch detaillierte Population ist nicht automatisch eine populationsbezogen vollständige Population.

Epidemiologische Studien können fehlende Parameter der Zielpopulation ergänzen

Epidemiologische Studien können Prävalenz, Inzidenz und klinische Charakteristika einer Population liefern, wenn entsprechende Informationen nicht direkt aus Registern oder Routinedaten verfügbar sind.

Für das AMNOG ist dabei insbesondere die Übertragbarkeit relevant. Studien aus Deutschland können den Versorgungskontext direkt abbilden. Internationale Studien können ebenfalls wichtige Parameter liefern, erfordern aber eine Prüfung, ob Population und Versorgung auf Deutschland übertragbar sind.

Epidemiologische Studien eignen sich außerdem zur Ableitung einzelner Subgruppenanteile. Dadurch können sie mit Register- oder Routinedaten kombiniert werden.

Olaparib zeigt die Kombination mehrerer Quellen für eine komplexe Zielpopulation

Die epidemiologische Herleitung im AMNOG-Verfahren zu Olaparib kombinierte Daten des Zentrums für Krebsregisterdaten (ZfKD), regionale Krebsregister und epidemiologische Studien.

Ausgehend von Patientinnen mit Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkarzinom wurde die Population über mehrere klinische Kriterien eingegrenzt:

1. relevante Tumorentität,

2. epithelialer Tumortyp,

3. High-Grade-Karzinom,

4. fortgeschrittenes FIGO-Stadium III oder IV,

5. BRCA1/2-Mutation,

6. Platin-basierte Erstlinien-Chemotherapie ohne Bevacizumab,

7. Ansprechen auf die Erstlinien-Chemotherapie,

8. GKV-Versicherung.

Für den ersten Schritt ergab sich eine Inzidenz von 7.695 bis 8.218 Patientinnen. Nach Berücksichtigung der weiteren Kriterien wurden 580 bis 701 Patientinnen der Zielpopulation zugeordnet. Unter Berücksichtigung eines GKV-Anteils von 89,6 Prozent ergaben sich schließlich 520 bis 628 GKV-versicherte Patientinnen.

Die Olaparib-Herleitung zeigt eine typische epidemiologische Kaskade im AMNOG: Eine Datenquelle liefert die Ausgangspopulation, während weitere Quellen die Anteile klinisch definierter Subgruppen bestimmen.

GKV-Abrechnungsdaten bilden Diagnosen und Versorgung im deutschen Gesundheitssystem ab

GKV-Abrechnungsdaten erfassen Diagnosen, Behandlungen und Verordnungen aus der Routineversorgung. Sie eignen sich deshalb insbesondere für Fragestellungen, bei denen die tatsächliche Versorgung und eine GKV-Population untersucht werden sollen.

Routinedatenanalysen können Populationen beispielsweise anhand von ICD-10-GM-Diagnosen, Arzneimittelverordnungen und weiteren Abrechnungskriterien definieren.

Ihre Grenze liegt häufig bei klinischen Informationen, die nicht Bestandteil der Abrechnung sind. Laborwerte, Körpergewicht, bestimmte Krankheitsstadien oder klinische Endpunkte können fehlen oder nur indirekt operationalisiert werden.

Die zentrale methodische Frage lautet deshalb: Lassen sich die Kriterien des Anwendungsgebiets mit den verfügbaren Routinedaten tatsächlich abbilden?

Dapagliflozin zeigt die Kombination von Kassendaten und epidemiologischen Studien

Bei der epidemiologischen Herleitung für Dapagliflozin bei chronischer Herzinsuffizienz wurden sowohl epidemiologische Studien als auch GKV-Abrechnungsdaten herangezogen.

Eine Analyse der WIG2-Datenbank definierte die Population unter anderem über ICD-10-GM-Diagnosen und Arzneimittelverordnungen. Patient:innen mit chronischer Nierenerkrankung in Stadium 4 oder 5 wurden anhand entsprechender ICD-10-Codes ausgeschlossen.

Die Ejektionsfraktion ließ sich dagegen nicht unmittelbar aus den Abrechnungsdaten ableiten. Epidemiologische Studien wurden deshalb ergänzend genutzt, um den Anteil der Patient:innen mit reduzierter beziehungsweise erhaltener Ejektionsfraktion zu bestimmen. In der verwendeten Herleitung wurden 68 Prozent der Herzinsuffizienz-Patient:innen einer reduzierten und 32 Prozent einer erhaltenen Ejektionsfraktion zugeordnet.

Die Dapagliflozin-Herleitung zeigt, warum Routinedaten und epidemiologische Studien unterschiedliche Funktionen erfüllen können: Kassendaten identifizieren die Versorgungspopulation, während zusätzliche Studien klinische Merkmale ergänzen, die in den Abrechnungsdaten nicht direkt beobachtbar sind.

Unsicherheit muss bei der Herleitung der AMNOG-Zielpopulation transparent dargestellt werden

Die GKV-Zielpopulation ist häufig das Ergebnis mehrerer Datenquellen, Selektionsschritte und Annahmen. Eine belastbare Herleitung muss deshalb nicht nur den finalen Wert, sondern auch seine Unsicherheit nachvollziehbar machen.

Unsicherheit kann beispielsweise entstehen durch:

• unvollständige Registerdaten,

• unterschiedliche Falldefinitionen,

• Übertragung internationaler Studien auf Deutschland,

• fehlende klinische Merkmale in Routinedaten,

• Annahmen zu Subgruppenanteilen,

• unterschiedliche Beobachtungszeiträume.

Spannweiten können unterschiedliche plausible Annahmen sichtbar machen. Gleichzeitig sollte klar erkennbar bleiben, welcher Schritt auf direkt beobachteten Daten und welcher auf einer zusätzlichen Annahme oder externen Quelle beruht.

Die Qualität einer epidemiologischen Herleitung bemisst sich damit nicht daran, möglichst eine einzelne präzise Patientenzahl zu produzieren. Entscheidend ist, wie nachvollziehbar Daten, Annahmen und Unsicherheiten zur finalen GKV-Zielpopulation führen.

Das Forschungsdatenzentrum Gesundheit erweitert RWE-Analysen um kassenübergreifende GKV-Daten

Das Forschungsdatenzentrum Gesundheit (FDZ) stellt eine kassenübergreifende Forschungsdateninfrastruktur für GKV-Versorgungs- und Abrechnungsdaten bereit. Die Daten umfassen unter anderem Diagnosen, Behandlungen und Verordnungen und werden pseudonymisiert für Forschungs- und Analysezwecke zugänglich gemacht.

Im Unterschied zu klassischen Routinedatenprojekten mit einzelnen Krankenkassen ermöglicht das FDZ eine breitere GKV-Datenbasis.

Dieser Unterschied kann für AMNOG-Fragestellungen relevant sein, wenn die Repräsentativität einzelner Kassenpopulationen problematisch ist oder für kleine Subgruppen größere Fallzahlen benötigt werden.

Das FDZ ersetzt klassische Kassendaten damit nicht grundsätzlich. Es erweitert die verfügbaren Optionen um eine Datenquelle mit anderer Population, Datenstruktur und Zugangsform.

FDZ-Daten können bei kleinen AMNOG-Zielpopulationen besonders relevant sein

Kassenübergreifende FDZ-Daten können insbesondere bei kleinen oder schwer abgrenzbaren Populationen Vorteile bieten. Größere Fallzahlen können die Datengrundlage gegenüber einer Analyse einzelner Krankenkassen verbreitern.

Drei Situationen sind besonders relevant:

1. Kleine oder seltene Populationen: Eine größere GKV-Basis kann zusätzliche Fälle verfügbar machen.

2. Hohe Anforderungen an die Generalisierbarkeit: Die kassenübergreifende Datenbasis kann die Abhängigkeit von der Versichertenstruktur einer einzelnen Krankenkasse reduzieren.

3. Heterogenität zwischen Krankenkassen: Unterschiede zwischen einzelnen Kassenpopulationen können für die epidemiologische Herleitung relevant sein.

Für kurzfristige oder stark explorative Fragestellungen ist das FDZ dagegen weniger flexibel. Der standardisierte Zugangsprozess verlangt eine weitgehende Vorabdefinition von Daten, Kohorten und Analysen.

Ein FDZ-Projekt für das AMNOG-Dossier benötigt etwa 10 bis 14 Monate Vorlauf

Ein FDZ-Projekt umfasst Projektkonzeption, Studienprotokoll, Antrag und Prüfverfahren, Datenzugang, Analyse, Ergebnisaufbereitung und Dossierintegration. Für diesen Gesamtprozess sollte mit etwa 10 bis 14 Monaten gerechnet werden.

Die einzelnen Projektphasen lassen sich ungefähr wie folgt einordnen:

1. Projektkonzeption und Dienstleisterauswahl: etwa 1 bis 2 Monate,

2. Kick-off und Studienprotokoll: etwa 2 Monate,

3. FDZ-Antrag und Prüfverfahren: etwa 3 Monate,

4. Datenzugang und Analysen: etwa 1 bis 3 Monate,

5. Ergebnisaufbereitung und Berichterstellung: etwa 1 bis 2 Monate,

6. Dossierintegration und Finalisierung: etwa 2 Monate.

Diese Projektlaufzeit hat unmittelbare Konsequenzen für die AMNOG-Planung. Eine FDZ-Analyse lässt sich nicht erst kurz vor Fertigstellung von Modul 3 starten.

Der FDZ-Antrag begrenzt nachträgliche Änderungen an der Analyse

Der Zugang zu FDZ-Daten erfolgt über einen strukturierten Antragsprozess. Der Antrag beschreibt unter anderem Forschungsziel, Fragestellung, methodischen Ansatz, Berichtsjahre, Tabellen, Variablen, Kohortendefinition und geplante Outputs.

Für die spätere Analyse ist eine Besonderheit entscheidend: Nur beantragte Daten und Analysen sind zugänglich.

Dadurch gewinnt die Feasibility- und Protokollphase erheblich an Bedeutung. Population, Variablen und Analyseschritte müssen vor dem Datenzugang deutlich konkreter geplant werden als bei flexibleren Routinedatenprojekten.

Das FDZ eignet sich deshalb besonders für klar definierte Fragestellungen. Stark explorative Analysen oder kurzfristige Änderungen sind schwieriger umzusetzen.

Die FDZ-Datenstruktur verändert sich über unterschiedliche Berichtsjahre

FDZ-Daten liegen nicht über den gesamten verfügbaren Zeitraum in einer vollständig identischen Struktur vor. Die Datenmodelle unterscheiden sich zwischen verschiedenen Berichtszeiträumen:

• 2009 bis 2015: Datenmodell 1,

• 2016 bis 2018: Datenmodell 2,

• 2019 bis 2023: Datenmodell 3,

• ab 2024: Datenmodell 4.

Variablen sind deshalb nicht zwingend über alle Jahre konsistent verfügbar. Definitionen und Detailgrad können sich ebenfalls verändern.

Für longitudinale Analysen muss vorab geprüft werden, ob die benötigten Merkmale über den gesamten Beobachtungszeitraum vergleichbar operationalisiert werden können.

FDZ und klassische Kassendaten unterscheiden sich bei Population, Flexibilität und Projektlaufzeit

Der Unterschied zwischen FDZ-Daten und klassischen Kassendaten liegt nicht allein in der Größe der Population. Beide Datenzugänge haben unterschiedliche operative und methodische Eigenschaften.

Die Auswahl sollte deshalb nicht nach dem Prinzip „größer ist besser“ erfolgen. FDZ und klassische Kassendaten eignen sich für unterschiedliche Fragestellungen und Projektbedingungen.

RWE im AMNOG-Dossier sollte mehrere Datenquellen gezielt verbinden

Komplexe AMNOG-Zielpopulationen lassen sich häufig nicht vollständig aus einer einzelnen Datenquelle ableiten. Register, epidemiologische Studien und Routinedaten können unterschiedliche Informationen zur selben Population liefern.

Eine typische Herleitung kann beispielsweise folgendermaßen aufgebaut sein:

Registerpopulation → klinische Subgruppe → Einschränkungen des Anwendungsgebiets → GKV-Anteil → GKV-Zielpopulation

Bei einer Routinedatenanalyse kann die Herleitung anders aussehen:

GKV-Population → Diagnosedefinition → Behandlungskriterien → Ausschlusskriterien → klinische Ergänzung aus externer Quelle → GKV-Zielpopulation

Die drei AMNOG-Fallbeispiele Bedaquilin, Olaparib und Dapagliflozin zeigen unterschiedliche Varianten dieser Herleitung. Gemeinsam ist ihnen, dass die Qualität der Zielpopulation nicht von einer einzelnen Quelle abhängt, sondern von der nachvollziehbaren Verbindung der verfügbaren Evidenz.

Die AMNOG-Fragestellung sollte vor der Auswahl der RWE-Datenquelle definiert werden

Die Auswahl einer RWE-Datenquelle sollte mit einer präzisen Definition der Zielpopulation beginnen. Erst danach lässt sich beurteilen, welche Datenquelle die notwendigen Merkmale tatsächlich erfasst.

Für die Vorbereitung sind vier Schritte besonders relevant:

1. Zielpopulation definieren. Welche Kriterien des Anwendungsgebiets müssen in den Daten identifizierbar sein?
2. Datenquellen auf Eignung prüfen. Welche Quelle bildet Population, Versorgung und klinische Merkmale ausreichend ab?
3. Evidenzlücken identifizieren. Welche Parameter müssen aus zusätzlichen Registern oder Studien ergänzt werden?
4. Unsicherheit und Zeitbedarf einplanen. Welche Annahmen beeinflussen die Patientenzahl und wie lange benötigt die Datenanalyse?

Bei FDZ-Projekten muss diese Planung besonders früh erfolgen. Ein Projektzeitraum von etwa 10 bis 14 Monaten und die begrenzte Möglichkeit nachträglicher Änderungen machen eine früh definierte Fragestellung erforderlich.

Die zentrale Frage für RWE im AMNOG lautet damit nicht: Welche Daten stehen zur Verfügung?

Entscheidend ist: Welche Daten werden benötigt, um die deutsche GKV-Zielpopulation belastbar herzuleiten?