Les données de vie réelle (real-world evidence, RWE) peuvent apporter bien plus à l'évaluation clinique commune (JCA) européenne que la description de l'épidémiologie et des parcours de soins. Elles peuvent éclairer le scoping PICO, identifier facteurs pronostiques et modificateurs d'effet, fournir des bras de contrôle externes et compléter la synthèse des preuves. Mais plus leur usage s'élargit, plus les exigences méthodologiques augmentent : qualité des données, contrôle des facteurs de confusion, comparabilité et justification analytique. Pour les développeurs de technologies de santé, la question de planification n'est donc pas de savoir si la RWE est pertinente pour la JCA en principe, mais à quelle question d'évaluation elle doit répondre, et si la source de données, le plan d'étude et l'analyse sont adaptés à cet objectif. Les lignes directrices actuelles du groupe de coordination HTA (HTACG) ne couvrent qu'en partie ces différents usages. Et les premiers rapports JCA publiés montrent déjà où les preuves non randomisées, et les analyses qui s'appuient sur elles, risquent d'être examinées de particulièrement près.
La RWE peut remplir trois fonctions différentes dans la JCA
La RWE peut aider à préparer la question clinique, soutenir la synthèse des preuves ou contribuer directement aux analyses comparatives de la JCA. Ces fonctions ont des exigences méthodologiques très différentes. Sarri et al. recensent les usages possibles de la RWE tout au long du processus EU HTA, de la consultation scientifique commune (JSC) et de la JCA jusqu'aux procédures nationales de HTA qui suivent. Pour le dossier JCA, trois rôles principaux peuvent être distingués :
- La RWE comme information de contexte : épidémiologie, évolution de la maladie, parcours de soins et caractérisation de la population concernée.
- La RWE comme base et complément de la synthèse des preuves : identification des facteurs pronostiques et des modificateurs d'effet, complément des caractéristiques initiales ou appui à des réseaux de preuves plus complexes.
- La RWE comme donnée d'entrée directe des analyses comparatives : par exemple un bras de contrôle externe pour des essais à un seul bras.
Cette distinction est essentielle. Une description du paysage thérapeutique n'appelle pas les mêmes exigences méthodologiques qu'une estimation d'un effet de traitement relatif fondée sur des données de vie réelle (real-world data, RWD). La RWE ne doit donc pas être traitée comme une catégorie de preuves homogène : c'est l'usage prévu qui détermine les exigences méthodologiques applicables.
La RWE peut être utile au scoping PICO avant la JCA
Les données de vie réelle peuvent aider à anticiper les exigences PICO des États membres avant que le périmètre d'évaluation (assessment scope) de la JCA soit arrêté. Parcours de soins, données de santé locales et analyses épidémiologiques peuvent indiquer quelles populations et quels comparateurs seront pertinents dans les différents contextes de soins européens. C'est important, car la JCA doit consolider les demandes des États membres en une ou plusieurs questions PICO, et les différences de pratique entre pays peuvent se traduire par des exigences différentes sur les comparateurs ou les populations. La RWE est donc utile avant même qu'une lacune de preuves n'apparaisse dans le dossier JCA finalisé : elle peut déjà contribuer à la préparation des questions cliniques elles-mêmes.
La RWE peut caractériser les comparateurs et parcours de soins nationaux
Les données de l'assurance maladie (comme le SNDS en France), les dossiers médicaux électroniques, les registres et d'autres sources de RWD peuvent décrire les traitements réellement utilisés en pratique courante et les différences de parcours entre pays. Des analyses de parcours de soins peuvent par exemple montrer :
- quels traitements sont utilisés dans une ligne de traitement donnée,
- à quelle fréquence chaque comparateur est utilisé,
- quels groupes de patients reçoivent quels traitements,
- dans quelle mesure la prise en charge standard varie d'un pays à l'autre.
C'est particulièrement utile dans les maladies rares ou les indications sans standard de soins européen clairement établi. La RWE ne remplace pas la procédure formelle de scoping. Elle peut toutefois aider à simuler tôt les scénarios PICO possibles et à vérifier si les preuves cliniques prévues permettront d'y répondre.
La RWE peut identifier facteurs pronostiques et modificateurs d'effet pour les analyses de la JCA
La RWE peut constituer une base importante pour identifier systématiquement les facteurs pronostiques et les modificateurs d'effet potentiels, ce qui devient décisif lorsque des comparaisons indirectes ou d'autres analyses ajustées sont nécessaires. Des études observationnelles peuvent par exemple étudier quelles caractéristiques des patients sont associées au pronostic ou peuvent modifier l'effet relatif du traitement. Ces résultats peuvent ensuite alimenter le plan d'analyse statistique. La méthodologie du HTACG exige que les facteurs pronostiques et modificateurs d'effet pertinents soient identifiés de manière transparente et défendable. Sarri et al. soulignent que revues de la littérature, études observationnelles et expertise clinique peuvent toutes y contribuer. Les premiers rapports JCA montrent pourquoi c'est important en pratique : l'analyse des quatre premiers rapports publiés a mis en évidence, comme points de friction récurrents, des preuves manquantes pour des variables clés, des processus de sélection peu clairs et une prise en compte incomplète des facteurs pronostiques. La RWE peut donc intervenir avant l'analyse comparative elle-même : comme preuve justifiant quelles variables inclure dans une analyse, et pourquoi.
La RWE peut décrire la maladie et les parcours de soins dans le dossier JCA
L'un des usages les plus directs de la RWE est la caractérisation de la maladie, de la population et du paysage thérapeutique. Des études épidémiologiques et descriptives peuvent apporter des informations qui dépassent le cadre contrôlé d'un essai clinique. Sarri et al. citent notamment :
- l'épidémiologie et la taille de la population concernée,
- les symptômes et l'évolution de la maladie,
- le pronostic,
- les parcours de soins,
- les caractéristiques de la population,
- le besoin médical non couvert.
Ces données sont particulièrement utiles dans les maladies rares, où les essais portent parfois sur de petites populations très sélectionnées, ou lorsque les recommandations thérapeutiques européennes sont limitées. Les parcours de soins observés en vie réelle peuvent aussi éclairer et justifier le choix des comparateurs : ils montrent quels traitements sont réellement utilisés et quelles combinaisons peuvent, par exemple, constituer un comparateur de traitement individualisé. L'usage descriptif de la RWE doit toutefois être clairement distingué de l'estimation d'effets de traitement relatifs. Une source de données peut décrire fidèlement la pratique courante sans pour autant se prêter à une comparaison causale entre deux traitements.
Utilisée comme bras de contrôle externe, la RWE fait face à des exigences particulièrement élevées
Les bras de contrôle externes permettent de constituer une population de comparaison en dehors d'un essai clinique, notamment pour les essais à un seul bras. Dès que la RWE sert à estimer directement un effet de traitement relatif, les exigences méthodologiques deviennent bien plus élevées. Le défi central est l'absence de randomisation : les différences entre populations de patients peuvent influencer l'effet observé. Les facteurs de confusion, facteurs pronostiques et modificateurs d'effet pertinents doivent donc être identifiés et, dans la mesure du possible, pris en compte dans l'analyse. Une comparaison robuste suppose de répondre notamment aux questions suivantes :
- Les populations sont-elles suffisamment comparables ?
- Les facteurs de confusion et facteurs pronostiques pertinents sont-ils disponibles ?
- Les mêmes critères de jugement sont-ils mesurés de façon comparable ?
- Les dates index et les périodes de suivi sont-elles définies de manière cohérente ?
- Comment les données manquantes sont-elles traitées ?
- Quelles variables sont incluses dans l'ajustement ?
- Les résultats résistent-ils à d'autres hypothèses ?
La méthodologie du HTACG analysée par Sarri et al. place la barre haut pour les preuves non randomisées. Pour les analyses d'efficacité comparative non ancrées en particulier, l'accès aux données individuelles des patients est important, car l'ajustement doit être réalisé au niveau du patient. La disponibilité des données devient ainsi un enjeu stratégique à part entière : une source de RWD théoriquement adaptée n'a qu'une valeur limitée si des variables pertinentes manquent, si les données individuelles ne sont pas accessibles à temps ou si la population n'est pas suffisamment comparable à celle de l'essai.
Les premiers rapports JCA montrent les limites pratiques des comparaisons fondées sur la RWE
Les premiers rapports JCA publiés donnent des indications concrètes sur la rigueur avec laquelle les preuves non randomisées, et les analyses qui en découlent, sont examinées. La fragmentation des preuves sur les comparateurs et la justification des facteurs pronostiques sont des zones de difficulté méthodologique particulièrement visibles.
Le tarlatamab illustre le défi des preuves fragmentées sur les comparateurs
La JCA du tarlatamab comportait plusieurs questions PICO et différents scénarios de comparateurs. L'analyse présentée en webinaire décrit un paysage de comparateurs fragmenté, qui a exigé des recherches bibliographiques plus larges ainsi que le recours à des données de vie réelle et à des registres observationnels pour les analyses comparatives. Cela illustre un enjeu plus général : plus les exigences de comparateurs divergent entre États membres, moins il est probable que toutes les questions puissent être traitées par des preuves randomisées directes. La RWE peut alors apporter des preuves supplémentaires, mais l'incertitude méthodologique augmente. Pour les cohortes non randomisées, il faut notamment démontrer que les différences entre populations ne biaisent pas substantiellement l'effet observé. Les analyses de sensibilité et les scénarios conservateurs deviennent donc des éléments importants de l'évaluation.
Les facteurs pronostiques deviennent un élément critique des analyses fondées sur la RWE
Les premiers rapports JCA montrent aussi que le choix des facteurs pronostiques et des modificateurs d'effet ne peut pas être une simple décision technique de modélisation : il doit être justifié sur le fond. Un ajustement statistique ne peut tenir compte que des variables connues et disponibles dans les données. La confusion non mesurée reste donc une limite fondamentale des comparaisons non randomisées. Il ne suffit pas d'inclure une longue liste de variables dans un modèle ; ce qui compte est une justification transparente montrant :
- quels facteurs ont une valeur pronostique,
- quelles variables peuvent modifier l'effet du traitement,
- quelles preuves justifient leur sélection,
- quelles variables pertinentes manquent dans les données,
- comment ces informations manquantes peuvent affecter l'interprétation.
Une RWE bien conçue peut donc contribuer de deux manières : comme composante d'une analyse comparative, et comme preuve justifiant le choix des variables nécessaires à cette analyse.
La RWE peut alimenter indirectement la synthèse des preuves de la JCA
La RWE n'a pas besoin de servir elle-même de comparateur pour influencer une analyse de la JCA. Les données de vie réelle peuvent aussi fournir des informations complémentaires utilisées pour synthétiser les preuves randomisées. Sarri et al. décrivent plusieurs usages possibles. La RWE peut notamment :
- documenter l'histoire naturelle d'une maladie,
- compléter les caractéristiques initiales,
- contribuer à la repondération des populations d'essais randomisés,
- fournir des informations a priori pour une synthèse bayésienne des preuves,
- relier des réseaux de preuves autrement déconnectés,
- appuyer l'évaluation des critères de substitution.
Ces usages sont méthodologiquement distincts et ne peuvent pas être évalués de manière générique. Ils montrent néanmoins que le rôle de la RWE dans la JCA dépasse largement le bras de contrôle externe classique. Un exemple est la transposabilité d'une population d'essai randomisé : si elle diffère de la population rencontrée en pratique courante, les RWD peuvent renseigner sur la distribution réelle des caractéristiques pertinentes. Dans des conditions méthodologiques appropriées, ces données peuvent éclairer des analyses de généralisabilité des résultats d'essai. La RWE peut ainsi faire le lien entre des preuves d'essais très contrôlées et les populations pour lesquelles les décisions de HTA doivent finalement être prises.
Les lignes directrices actuelles du règlement HTA ne reflètent qu'en partie le potentiel de la RWE
Selon Sarri et al., la méthodologie actuelle du HTACG ne fournit que peu d'orientations spécifiques sur un usage élargi de la RWE dans la JCA. Les orientations les plus abouties concernent les preuves non randomisées utilisées directement dans des analyses comparatives ; le cadre est moins développé pour les autres usages. Les auteurs évoquent notamment des pistes de développement méthodologique autour :
- des bras de contrôle externes,
- de l'émulation d'essai cible (target trial emulation),
- des analyses de transportabilité,
- des méthodes avancées d'intégration de la RWE dans la synthèse des preuves,
- des données synthétiques.
Ces points reflètent l'analyse et les recommandations des auteurs ; il ne s'agit pas d'exigences supplémentaires déjà adoptées par le HTACG. L'écart entre l'infrastructure de RWD disponible et le détail de la méthodologie JCA reste frappant : DARWIN EU et l'Espace européen des données de santé créent une infrastructure européenne considérable pour l'exploitation des données de santé, alors que l'intégration méthodologique de ces données dans la JCA n'est pas encore décrite en détail pour tous les usages possibles.
Une RWE de qualité pour la JCA suppose quatre conditions
L'aptitude de la RWE à servir dans une JCA ne dépend pas seulement de la taille d'une base de données. Qualité des données, transparence, comparabilité et robustesse analytique déterminent si des données de vie réelle peuvent produire des preuves crédibles.
1. La qualité des données détermine la valeur de la RWE
Données de l'assurance maladie, dossiers médicaux électroniques et registres ne sont souvent pas collectés en premier lieu pour la question de recherche étudiée. Cela peut poser des problèmes d'exhaustivité, de codage, de mesure et de validité clinique. Avant toute analyse, il faut donc vérifier si les populations, expositions, critères de jugement, facteurs de confusion et facteurs pronostiques nécessaires peuvent être capturés avec une qualité suffisante.
2. Transparence et reproductibilité fondent la crédibilité
Les analyses de RWE doivent être documentées de façon à ce que les évaluateurs comprennent la source de données, le plan d'étude, la définition des variables et les choix analytiques. La publication cite notamment des standards comme STaRT-RWE, RECORD et RECORD-PE. La transparence est d'autant plus importante dans une évaluation européenne que la même analyse peut être interprétée par des évaluateurs issus de systèmes de HTA différents.
3. Les RWD de différents pays ne sont pas automatiquement comparables
Les systèmes de santé, les pratiques de codage, la collecte et l'accès aux données diffèrent en Europe. Une grande base de données de l'assurance maladie allemande ne représente donc pas automatiquement la prise en charge en France, en Espagne ou dans d'autres États membres, et l'inverse vaut aussi pour le SNDS français. Par ailleurs, des sources multinationales peuvent nécessiter une harmonisation méthodologique importante avant que populations ou critères de jugement puissent être analysés ensemble. L'origine géographique des RWD n'est donc pas une simple question opérationnelle : elle conditionne directement la validité externe des preuves obtenues.
4. Les analyses comparatives de RWE exigent une justification analytique défendable
Plus la RWE est utilisée directement pour estimer des effets de traitement, plus les questions de confusion, d'échangeabilité et d'analyses de sensibilité prennent de l'importance. Des méthodes comme l'appariement ou la pondération sur score de propension peuvent corriger des différences observées, mais elles n'éliminent pas automatiquement les limites d'une source de données ou d'un plan d'étude non randomisé. La sophistication analytique ne peut pas compenser les faiblesses des données ou du plan d'étude.
La RWE pour la JCA doit être planifiée tôt
La génération de RWE pour une JCA peut demander plusieurs années de préparation. Sarri et al. recommandent de la planifier tôt, idéalement deux à trois ans à l'avance, avec des simulations PICO répétées et une planification complémentaire des preuves tout au long du développement, et une préparation plus intensive débutant au moins environ 18 mois avant le dépôt du dossier JCA. Les raisons opérationnelles sont claires : l'accès aux RWD prend du temps, les sources doivent être évaluées, les protocoles rédigés, les variables opérationnalisées et les analyses réalisées. Les projets multinationaux impliquent en outre des modalités d'accès, des gouvernances et des exigences de protection des données différentes. Et une fois le périmètre d'évaluation de la JCA arrêté, il ne reste qu'une période limitée pour adapter le paquet de preuves. Les premières procédures JCA confirment ce défi. La génération de preuves « à risque » (work-at-risk) fondée sur une simulation PICO précoce est donc une stratégie possible : les preuves sont préparées pour des scénarios PICO plausibles avant que le périmètre définitif soit disponible. Cette approche est particulièrement pertinente pour la RWE : une nouvelle analyse de RWD peut rarement être conçue, approuvée, réalisée et entièrement documentée en quelques semaines.
Après la JCA, la RWE doit être réévaluée pour les HTA nationales
La RWE produite ou utilisée pour la JCA n'est pas automatiquement adaptée à chaque procédure nationale de HTA. Les systèmes nationaux conservent leurs propres exigences méthodologiques et évaluent les preuves dans leur propre contexte de soins. Sarri et al. décrivent donc un besoin potentiel de mettre à jour, localiser, compléter ou réanalyser la RWE après la JCA, par exemple lorsque :
- un comparateur national diffère de ceux représentés dans la JCA,
- la population cible nationale diffère de la population PICO européenne,
- les parcours de soins locaux sont pertinents,
- des sous-groupes supplémentaires sont évalués au niveau national,
- les organismes nationaux de HTA appliquent des exigences différentes aux preuves non randomisées,
- des risques de base, coûts ou données de soins locaux sont nécessaires pour l'évaluation économique.
La réutilisation de la RWE n'est donc pas qu'une question de disponibilité technique. La question décisive est de savoir si les preuves répondent à la question d'évaluation nationale concernée.
L'exemple allemand : la RWE dans le Delta-Dossier doit répondre à la question d'évaluation allemande
En Allemagne, les compléments nationaux apportés au dossier AMNOG après la JCA sont désignés sous le terme de travail « Delta-Dossier ». La RWE peut y être particulièrement utile lorsque des informations sont nécessaires sur la population cible allemande, les parcours de soins ou des questions de preuves supplémentaires. Les exigences méthodologiques de l'évaluation précoce du bénéfice allemande restent applicables. La RWE peut par exemple étayer des estimations épidémiologiques, caractériser les parcours de soins allemands, décrire le contexte de soins local ou étudier des facteurs pronostiques. La prudence s'impose pour les analyses d'efficacité comparative. Qu'une comparaison fondée sur la RWE ait fait partie de la JCA ne rend pas automatiquement cette analyse adaptée à l'évaluation allemande du bénéfice. Les premières expériences l'illustrent : l'analyse de la procédure du tovorafenib présentée en webinaire relève que les MAIC utilisées dans la JCA ont été mentionnées dans la procédure allemande, mais pas présentées comme preuves recevables pour l'évaluation AMNOG, car elles reposaient sur des données d'étude agrégées. C'est tout l'enjeu du Delta-Dossier pour la RWE : preuves européennes et exigences nationales sont étroitement liées, mais pas identiques. La question n'est donc pas : quelle RWE est déjà disponible grâce à la JCA ? Elle est : à quelle question d'évaluation nationale la RWE doit-elle répondre, et la source de données, le plan d'étude et l'analyse satisfont-ils aux exigences méthodologiques applicables ? Le même raisonnement vaut pour toute évaluation nationale après la JCA.
Le rôle possible de la RWE à chaque étape du processus EU HTA
· Étape · Apport possible de la RWE · Question méthodologique clé ·
· JSC · Planification des preuves, sources de données et simulation PICO précoce · Quelles questions de RWE discuter tôt avec les évaluateurs ? ·
· Scoping PICO · Parcours de soins, comparateurs et populations · Les données représentent-elles les contextes de soins européens pertinents ? ·
· Contexte du dossier JCA · Épidémiologie, caractérisation de la maladie et parcours de soins · La source de données est-elle représentative et actuelle ? ·
· Synthèse des preuves · Facteurs pronostiques, modificateurs d'effet et preuves complémentaires · Le choix des variables et les hypothèses sont-ils suffisamment justifiés ? ·
· Efficacité comparative · Bras de contrôle externes et comparaisons non randomisées · Échangeabilité et confusion sont-elles correctement traitées ? ·
· HTA nationale · Parcours de soins locaux, populations et analyses supplémentaires · La RWE européenne est-elle transposable à la question nationale ? ·
· Exemple allemand : Delta-Dossier · Épidémiologie, soins locaux et analyses complémentaires · Les preuves satisfont-elles aux exigences de l'évaluation allemande du bénéfice ? ·
Ces différents usages montrent pourquoi une affirmation générale sur « l'acceptation de la RWE dans la JCA » a peu de valeur : les exigences dépendent fortement du rôle que la RWE doit jouer dans l'évaluation.
Ce que les laboratoires doivent préparer pour la RWE dans la JCA
La RWE ne doit pas être vue comme une solution de dernière minute à des lacunes de preuves inattendues. L'accès aux données, le plan d'étude et les exigences analytiques rendent indispensable son intégration précoce dans la stratégie de preuves. Quatre points sont particulièrement importants :
- Définir la question de RWE avant de choisir la source de données. Une grande base de données n'est utile que si elle capture avec une qualité suffisante la population, les comparateurs, les critères de jugement et les facteurs de confusion nécessaires.
- Relier tôt simulation PICO et planification de la RWE. Des scénarios plausibles de comparateurs et de populations peuvent révéler où une génération de preuves supplémentaire sera nécessaire.
- Identifier systématiquement facteurs pronostiques et modificateurs d'effet. Leur sélection doit reposer sur des preuves transparentes et ne pas intervenir seulement après le choix du modèle d'analyse.
- Considérer ensemble exigences de la JCA et exigences nationales lors de la conception et de l'analyse. Il devient ainsi plus facile d'identifier quelle RWE sera réutilisable au niveau européen et où des compléments nationaux seront nécessaires.
Les premiers rapports JCA soulignent déjà un point important : des méthodes statistiques avancées peuvent combler certaines lacunes de preuves, mais elles ne compensent pas entièrement les faiblesses des données ou du plan d'étude.