L'évaluation clinique commune (JCA) harmonise une partie de l'évaluation des preuves cliniques en Europe, mais pas toutes les exigences méthodologiques des procédures nationales de HTA. Une analyse comparative du règlement européen HTA (HTAR) et des systèmes de HTA allemand, français, néerlandais et espagnol met en évidence un socle commun de standards de preuve, mais aussi des différences notables sur le scoping, les comparaisons indirectes, les preuves non randomisées et le traitement de l'incertitude.
Pour les développeurs de technologies de santé, cela crée un nouveau défi de planification : un même paquet de preuves doit satisfaire aux exigences de la JCA tout en restant exploitable pour les procédures nationales qui suivent, par exemple devant la HAS en France. Cette interface détermine quelles analyses peuvent servir dans toute l'Europe et où les exigences nationales appellent des preuves ou analyses supplémentaires.
Ce que Sarri et al. ont comparé entre la JCA européenne et les systèmes nationaux de HTA
Sarri et al. ont examiné les similitudes et différences méthodologiques entre le règlement européen HTA et plusieurs systèmes nationaux. L'étude repose sur une revue des documents d'orientation publics (environmental scan) réalisée en mars 2024 et mise à jour en décembre 2024.
Les auteurs ont inclus 31 documents méthodologiques. Outre les orientations de la Commission européenne et d'EUnetHTA, ils ont examiné des documents de l'IQWiG et du G-BA en Allemagne (l'institut d'évaluation et le Comité fédéral commun qui décide du bénéfice), de la HAS en France, du ZIN aux Pays-Bas, ainsi que de l'AEMPS et de l'AQuAS en Espagne.
La comparaison portait sur trois domaines :
- Le scoping et la définition des questions PICO
- L'identification et la sélection des preuves
- La synthèse des preuves et les analyses comparatives
L'analyse ne couvre donc pas tous les systèmes nationaux de HTA de l'UE, mais des pays dotés de structures de HTA établies et d'orientations méthodologiques relativement détaillées. Ses résultats sont particulièrement utiles pour repérer les interfaces méthodologiques concrètes entre JCA et HTA nationales.
La JCA harmonise l'évaluation clinique, pas les exigences nationales de HTA
La JCA crée un cadre européen commun pour l'évaluation clinique comparative, tandis que les États membres conservent leurs propres exigences d'évaluation et de décision.
La JCA rassemble et évalue les informations disponibles sur l'efficacité et la sécurité cliniques comparatives d'une nouvelle technologie de santé. Le jugement final sur le bénéfice supplémentaire ou la valeur d'une technologie (en France, par exemple, le SMR et l'ASMR), ainsi que les décisions de remboursement et de prix, restent de la responsabilité des États membres.
Ce partage des responsabilités est décisif pour la planification des preuves. Une analyse clinique peut faire partie de l'évaluation européenne commune sans pour autant satisfaire à toutes les exigences d'une procédure nationale de HTA.
La publication montre qu'il existe un socle méthodologique commun. Le règlement HTA et les systèmes nationaux étudiés privilégient une base de preuves identifiée systématiquement et aussi peu biaisée que possible. Les essais contrôlés randomisés et les comparaisons directes y occupent une place de premier plan. La documentation transparente des hypothèses et de l'incertitude se retrouve également dans plusieurs systèmes.
Les différences deviennent particulièrement sensibles lorsque ces principes généraux sont appliqués à des questions d'évaluation nationales précises.
Le scoping de la JCA introduit déjà des exigences nationales différentes
Le scoping PICO traduit les demandes des États membres en questions de recherche précises pour la JCA. Les différences entre systèmes nationaux jouent donc un rôle avant même la fin de la JCA, dès la définition de son périmètre d'évaluation.
Une PICO de la JCA doit intégrer des questions nationales différentes
Population, intervention, comparateur et critères de jugement définissent le cadre méthodologique des exigences de preuves de la JCA. Les États membres peuvent faire valoir leurs besoins nationaux lors du scoping ; ces besoins sont ensuite consolidés en une ou plusieurs PICO.
Les exigences sur la population et le comparateur peuvent différer d'un État membre à l'autre. Une population pertinente pour une HTA nationale peut ne pas correspondre exactement à celle de l'indication de l'AMM européenne, et le comparateur pertinent peut dépendre du standard de soins national.
C'est particulièrement vrai pour l'Allemagne, où le Comité fédéral commun (Gemeinsamer Bundesausschuss, G-BA) fixe le comparateur approprié (zweckmäßige Vergleichstherapie, zVT) pour l'évaluation précoce du bénéfice (en anglais). La publication identifie explicitement ce point comme une différence avec le niveau européen.
Une JCA commune ne signifie donc pas nécessairement une seule question clinique pour toute l'Europe. Le scoping doit intégrer des exigences nationales différentes dans une évaluation européenne.
Des exigences PICO nationales peuvent imposer des analyses supplémentaires
Une PICO de la JCA peut s'écarter de la question de recherche initiale d'une étude clinique. La population demandée peut ne représenter qu'un sous-groupe de la population de l'essai, par exemple, ou un comparateur pertinent peut ne pas avoir été étudié directement dans l'essai pivot.
Dans ces situations, les preuves disponibles ne peuvent pas forcément être utilisées telles quelles pour chaque question PICO. Des analyses en sous-groupes, des réanalyses d'études existantes ou des comparaisons indirectes peuvent être nécessaires.
La planification des PICO devient ainsi une question de faisabilité analytique. Les laboratoires doivent évaluer non seulement quelles questions les États membres risquent de poser, mais aussi quelles données et méthodes permettront d'y répondre.
JCA et HTA nationales partagent des principes communs pour la sélection des preuves
La JCA et les systèmes nationaux étudiés privilégient des preuves de haute qualité au risque de biais le plus faible possible. Les exigences précises concernant l'identification, la sélection et l'appréciation des études diffèrent toutefois.
Pour la JCA, les orientations fixent des exigences détaillées d'identification systématique des preuves. La base de preuves doit être construite selon des critères prédéfinis et les PICO pertinentes. La publication souligne notamment les exigences relatives aux recherches dans les bases de données, aux registres d'essais et à l'actualité des recherches.
Au niveau national, les exigences sur les recherches bibliographiques et les sources de preuves acceptables peuvent différer. Même la question de savoir quelles preuves sont incluses dans une évaluation peut donc recevoir des réponses différentes dans la JCA et dans les HTA nationales.
Les essais contrôlés randomisés restent le standard de preuve privilégié
Les essais contrôlés randomisés conservent une place centrale, tant dans le cadre du règlement HTA que dans les systèmes nationaux étudiés. Les preuves comparatives directes à faible risque de biais constituent la base privilégiée pour estimer les effets relatifs des traitements.
La difficulté pratique apparaît lorsque ces preuves manquent pour une question PICO donnée, par exemple pour de nouvelles thérapies sans comparaison directe avec un comparateur pertinent au niveau national, ou dans des indications où les preuves randomisées sont limitées.
Les comparaisons indirectes et, le cas échéant, les preuves non randomisées prennent alors plus d'importance, et les différences méthodologiques entre systèmes de HTA s'accentuent.
Les preuves non randomisées sont traitées différemment dans la JCA et dans les HTA nationales
Le règlement HTA soumet les preuves non randomisées à des exigences méthodologiques importantes. La publication discute leur utilisation surtout en cas de lacunes de preuves ou d'absence de preuves randomisées.
La confusion est une préoccupation majeure. Dans les comparaisons non randomisées, les facteurs de confusion, facteurs pronostiques et modificateurs d'effet pertinents doivent être pris en compte. Si les informations nécessaires manquent, l'incertitude sur les effets estimés peut fortement augmenter.
Les exigences nationales diffèrent elles aussi. Sarri et al. décrivent l'Allemagne et les Pays-Bas comme plus restrictifs dans l'utilisation des preuves non randomisées, tandis que les données de vie réelle locales peuvent jouer un rôle plus important dans certains contextes en France et en Espagne.
Pour les laboratoires, la conséquence est claire : disposer d'une source de preuves supplémentaire ne garantit pas qu'elle pourra être utilisée de la même façon dans la JCA et dans les HTA nationales.
Les comparaisons indirectes, un écart méthodologique central entre JCA et HTA nationales
Les comparaisons indirectes font partie des domaines où Sarri et al. relèvent des différences notables entre le règlement HTA et les exigences nationales. Or la multiplication des questions PICO dans une JCA peut accroître le besoin de comparaisons indirectes.
En l'absence de comparaison directe entre une nouvelle thérapie et un comparateur demandé, il faut vérifier si la question peut être traitée par un réseau de preuves ou par des méthodes d'ajustement de population.
À ce stade, choisir une méthode statistique ne suffit pas. La première question est de savoir si les hypothèses nécessaires à une comparaison indirecte robuste sont réunies.
Le règlement HTA fixe des exigences élevées pour les comparaisons indirectes
Les orientations du règlement HTA exigent une appréciation détaillée de l'échangeabilité des études incluses : similarité, homogénéité et, lorsque le réseau de preuves s'y prête, cohérence.
Les modificateurs d'effet doivent si possible être identifiés a priori. La publication cite comme sources possibles les revues de la littérature, l'avis d'experts et les analyses en sous-groupes. Hypothèses, informations manquantes et direction possible des biais doivent être documentées de façon transparente.
Ces exigences prennent tout leur sens lorsque les populations d'étude diffèrent : plus les écarts entre études sur les facteurs pronostiques ou modificateurs d'effet sont grands, plus l'interprétation d'un effet de traitement indirect devient difficile.
La question méthodologique passe donc de « Quelle méthode de comparaison indirecte (ITC) pouvons-nous utiliser ? » à une question plus fondamentale : « Une comparaison indirecte robuste est-elle seulement possible pour cette question PICO ? »
MAIC, STC et ML-NMR ne sont pas automatiquement transposables aux HTA nationales
Les orientations du règlement HTA abordent plusieurs méthodes de comparaison indirecte et d'ajustement de population, dont les comparaisons indirectes ajustées par appariement (MAIC), les comparaisons de traitement simulées (STC) et la méta-régression en réseau multiniveau (ML-NMR).
La publication montre toutefois que les orientations nationales traitent ces méthodes différemment. Les exigences de contrôle de la confusion et de la modification d'effet deviennent particulièrement élevées pour les comparaisons non ancrées et les preuves non randomisées.
Il en résulte un défi pratique pour la planification des preuves : une méthode envisagée pour une question PICO européenne n'est pas automatiquement adaptée de la même façon à chaque question nationale.
Les laboratoires doivent donc planifier bien plus que l'approche statistique : ils doivent évaluer tôt quelles analyses resteront robustes au regard des exigences méthodologiques des systèmes nationaux concernés.
JCA et HTA nationales traitent l'incertitude différemment
Le règlement HTA distingue, pour l'incertitude, la validité interne, la précision statistique et la validité externe. La transposabilité des résultats au contexte de soins concerné reste particulièrement importante au niveau national.
La validité interne concerne les biais systématiques potentiels des preuves. La précision statistique reflète l'incertitude liée aux fluctuations aléatoires. La validité externe porte sur la possibilité de généraliser les résultats au contexte d'utilisation concerné.
Pour la JCA, les sources d'incertitude doivent être présentées de façon transparente et explorées par des analyses de sensibilité appropriées. Les systèmes nationaux peuvent ensuite interpréter cette incertitude au regard de leurs propres exigences d'évaluation.
La publication souligne une distinction importante : dans la JCA, le contexte médical d'une question PICO ne doit pas en soi justifier un standard de preuve généralement plus bas. Les systèmes nationaux peuvent appliquer d'autres considérations, par exemple dans les maladies rares ou en cas de besoin médical non couvert important.
L'appréciation des preuves reste une responsabilité nationale
La JCA vise à évaluer les preuves cliniques comparatives, pas à anticiper un jugement de valeur national définitif. Une partie de l'appréciation des preuves reste donc du ressort des États membres.
Sarri et al. l'illustrent par des différences dans l'usage de GRADE, dans les seuils de pertinence clinique et dans d'autres critères d'appréciation nationaux.
Ce n'est pas qu'une distinction de procédure. Un même effet clinique peut être décrit au niveau européen et analysé quant à son incertitude, puis sa pertinence pour une décision nationale précise est appréciée selon des critères nationaux.
Une base de preuves cliniques commune ne conduit donc pas nécessairement à la même appréciation nationale.
L'Allemagne : une méthodologie IQWiG très proche de celle de la JCA
Parmi les systèmes nationaux étudiés par Sarri et al., la méthodologie de l'IQWiG (l'institut allemand chargé d'évaluer les dossiers pour le G-BA) est la plus proche de celle du règlement HTA. Les auteurs rapprochent ce constat du rôle influent de l'Allemagne lors de l'élaboration de la méthodologie européenne.
Les points de convergence incluent la place centrale des preuves randomisées, l'identification systématique des preuves, la planification transparente des analyses statistiques et les exigences d'appréciation de l'hétérogénéité et de l'incertitude.
Cette proximité méthodologique ne signifie pas que les preuves de la JCA peuvent être reprises sans autre examen dans l'évaluation allemande du bénéfice.
Les exigences nationales restent déterminantes en Allemagne : population pertinente pour l'évaluation du bénéfice, comparateur approprié fixé par le G-BA, mais aussi exigences sur les critères de jugement, les sous-groupes, les comparaisons indirectes et l'appréciation des preuves soumises dans la procédure AMNOG concernée.
Cette forte proximité appelle donc une lecture nuancée. Beaucoup d'analyses peuvent en principe être transposées, mais savoir si elles répondent réellement à la question d'évaluation allemande dépend de la PICO, des preuves disponibles et des exigences nationales.
Ce que les écarts méthodologiques impliquent pour la planification des preuves européennes et nationales
Les résultats de Sarri et al. plaident contre une approche purement séquentielle du type « d'abord la JCA, ensuite les HTA nationales ». Les exigences nationales peuvent déjà influencer les questions PICO européennes et les analyses à préparer pour y répondre.
JCA et HTA nationales ne doivent pas être planifiées comme des projets de preuves distincts
Il n'est pas nécessaire de construire deux fois un paquet de preuves en partant de zéro. La vraie question est de savoir quels éléments peuvent soutenir à la fois l'évaluation européenne et les évaluations nationales, et où les exigences divergent.
Cette analyse doit intervenir tôt. Les points pertinents incluent :
- les populations et sous-groupes possibles
- les exigences européennes et nationales sur les comparateurs
- la disponibilité de preuves comparatives directes
- la structure des réseaux de preuves
- les modificateurs d'effet pertinents
- la faisabilité des comparaisons indirectes
- les analyses supplémentaires requises au niveau national
Plus ces interfaces sont comprises tôt, plus il est facile de planifier efficacement analyses communes et compléments nationaux.
Plusieurs PICO peuvent exiger plusieurs scénarios d'analyse
Plusieurs questions PICO peuvent imposer d'analyser les mêmes preuves cliniques de différentes manières. Sarri et al. évoquent explicitement le besoin éventuel de scénarios d'analyse parallèles, fondés sur les mêmes sources, pour répondre à des exigences méthodologiques différentes.
C'est particulièrement le cas lorsque différents comparateurs doivent être considérés ou lorsqu'une population PICO ne correspond pas exactement à la population de l'essai.
Pour les équipes de biostatistique, de synthèse des preuves et d'accès au marché, cela crée une tâche de planification commune : les analyses doivent être statistiquement valides tout en répondant à la question de décision européenne ou nationale concernée.
La transposabilité nationale doit être évaluée dès la planification européenne des preuves
Pour l'Allemagne, la préparation de la JCA devrait déjà inclure une évaluation des parties des preuves européennes susceptibles de soutenir l'évaluation précoce du bénéfice qui suivra. Le même exercice vaut pour chaque marché prioritaire, y compris la France.
Il ne s'agit pas d'anticiper la procédure nationale, mais d'identifier tôt les différences prévisibles. Si, par exemple, le comparateur approprié allemand n'est pas directement représenté dans les essais pivots, le besoin d'analyses supplémentaires peut apparaître bien avant le début de la procédure AMNOG.
C'est là que le lien avec le Delta-Dossier, les compléments nationaux au dossier AMNOG après la JCA, devient particulièrement pertinent. La qualité du futur dossier national dépend largement de la manière dont preuves européennes et exigences allemandes ont été considérées ensemble en amont.
JCA et HTA nationales diffèrent tout au long du parcours des preuves
|
Domaine |
Socle commun |
Différences nationales possibles |
|---|---|---|
|
Scoping |
Questions cliniques fondées sur les PICO |
Populations et comparateurs pertinents |
|
Identification des preuves |
Base de preuves systématique et transparente |
Exigences sur les recherches et les sources |
|
Plan d'étude |
Préférence pour des essais randomisés de haute qualité |
Traitement des preuves non randomisées |
|
Synthèse des preuves |
Analyses comparatives transparentes |
Acceptation et exigences méthodologiques des comparaisons indirectes |
|
Incertitude |
Documentation de l'incertitude et analyses de sensibilité |
Interprétation nationale du niveau de certitude des preuves |
|
Appréciation des preuves |
La JCA décrit les preuves cliniques comparatives |
L'appréciation finale et le jugement de valeur restent nationaux |
Les différences méthodologiques ne se limitent donc pas à une seule étape. Elles peuvent intervenir du scoping et de la sélection des preuves jusqu'à l'analyse statistique et à l'appréciation nationale finale.
Ce que les laboratoires peuvent retenir de la comparaison entre JCA et HTA nationales
Le défi de la JCA ne se limite pas à produire un paquet de preuves européen. La question clé est de savoir si ces mêmes preuves pourront ensuite satisfaire aux exigences méthodologiques des systèmes nationaux concernés.
Trois points pratiques de préparation en découlent :
- Intégrer les exigences nationales dès le scoping de la JCA. Des populations et comparateurs différents peuvent déterminer quelles preuves et analyses seront ensuite nécessaires.
- Évaluer tôt la transposabilité méthodologique des comparaisons indirectes. Disposer d'une MAIC, d'une STC ou d'autres méthodes ne rend pas automatiquement une analyse adaptée à chaque question nationale.
- Identifier tôt les analyses nationales supplémentaires. Si des sous-groupes, comparateurs ou sources de preuves supplémentaires risquent de devenir pertinents, la préparation ne doit pas attendre la fin de la JCA.
En Allemagne, cette transposabilité devient particulièrement visible dans le Delta-Dossier. La question n'est pas seulement de savoir quelles preuves la JCA contient, mais si elles répondent aux questions de l'évaluation allemande du bénéfice et où des preuves ou analyses supplémentaires sont nécessaires. En France, la même question se pose au regard des exigences de la HAS.
Source principale sur les méthodes de la JCA et des HTA nationales
Sarri G, Vinals L, Leisle L, Claverie Chau I, Smalbrugge D, Lucassen K, Jemiai Y. Mapping methods gaps between EU joint clinical assessments and local health technology assessment decision-making: an environmental scan of guidance in select EU markets and harmonization challenges. Journal of Comparative Effectiveness Research. 2025; e240240. DOI : 10.57264/cer-2024-0240.
La publication repose sur une revue des orientations méthodologiques du règlement européen HTA et de systèmes de HTA choisis en Allemagne, en France, aux Pays-Bas et en Espagne.