Der Joint Clinical Assessment harmonisiert Teile der klinischen Evidenzbewertung in Europa, aber nicht die methodischen Anforderungen der nationalen HTA-Verfahren. Eine vergleichende Analyse von EU-HTAR und den HTA-Systemen in Deutschland, Frankreich, den Niederlanden und Spanien zeigt Gemeinsamkeiten bei grundlegenden Evidenzstandards, aber relevante Unterschiede insbesondere bei Scoping, indirekten Vergleichen, nicht-randomisierter Evidenz und dem Umgang mit Unsicherheit.
Für Health Technology Developer entsteht damit eine neue Planungsaufgabe: Ein Evidenzpaket muss die Anforderungen des JCA erfüllen und gleichzeitig für die nachfolgenden nationalen HTA-Verfahren anschlussfähig bleiben. Gerade an dieser Schnittstelle entscheidet sich, welche Analysen europäisch gemeinsam genutzt werden können und wo nationale Anforderungen zusätzliche Evidenz oder Auswertungen erfordern.
Was Sarri et al. zwischen EU JCA und nationalen HTA-Systemen untersucht haben
Sarri et al. untersuchten methodische Gemeinsamkeiten und Unterschiede zwischen EU-HTAR und ausgewählten nationalen HTA-Systemen. Grundlage war ein Environmental Scan öffentlich verfügbarer Guidance-Dokumente, der im März 2024 durchgeführt und im Dezember 2024 aktualisiert wurde.
Insgesamt wurden 31 methodische Dokumente berücksichtigt. Neben Guidance der Europäischen Kommission und EUnetHTA untersuchten die Autor:innen Dokumente von IQWiG und G-BA in Deutschland, HAS in Frankreich, ZIN in den Niederlanden sowie AEMPS und AQuAS in Spanien.
Der Vergleich konzentrierte sich auf drei Bereiche:
- Scoping und die Definition der PICO-Fragestellungen
- Identifikation und Auswahl der Evidenz
- Synthese der Evidenz und vergleichende Analysen
Die Analyse bildet damit nicht sämtliche nationalen HTA-Systeme der EU ab. Untersucht wurden ausgewählte Länder mit etablierten HTA-Strukturen und vergleichsweise umfangreicher methodischer Guidance. Die Ergebnisse eignen sich deshalb vor allem dazu, konkrete methodische Schnittstellen zwischen JCA und nationaler HTA sichtbar zu machen.
EU JCA harmonisiert die klinische Bewertung, nicht die nationalen HTA-Anforderungen
Der EU JCA schafft einen gemeinsamen europäischen Rahmen für die vergleichende klinische Bewertung, während die Mitgliedstaaten ihre eigenen Bewertungs- und Entscheidungsanforderungen behalten.
Im JCA werden die verfügbaren Informationen zur vergleichenden klinischen Wirksamkeit und Sicherheit einer neuen Gesundheitstechnologie zusammengeführt und bewertet. Die abschließende Bewertung des zusätzlichen Nutzens oder Werts einer Technologie sowie Entscheidungen über Erstattung und Preisbildung bleiben dagegen Aufgabe der Mitgliedstaaten.
Diese Aufgabenteilung ist für die Evidenzplanung entscheidend. Eine klinische Analyse kann Bestandteil des gemeinsamen europäischen Assessments sein, ohne damit automatisch sämtliche Anforderungen eines nationalen HTA-Verfahrens zu erfüllen.
Die Publikation zeigt, dass es durchaus einen gemeinsamen methodischen Kern gibt. EU-HTAR und die untersuchten nationalen Systeme bevorzugen eine systematisch identifizierte und möglichst unverzerrte Evidenzbasis. Randomisierte kontrollierte Studien und direkte Vergleiche besitzen einen hohen Stellenwert. Auch die transparente Dokumentation von Annahmen und Unsicherheit findet sich in mehreren Systemen.
Die Unterschiede beginnen vor allem dort, wo diese Grundprinzipien auf konkrete nationale Bewertungsfragen angewendet werden.
Beim JCA-Scoping entstehen bereits unterschiedliche nationale Evidenzanforderungen
Das PICO-Scoping übersetzt die Anforderungen der Mitgliedstaaten in konkrete Forschungsfragen für den JCA. Unterschiede zwischen nationalen HTA-Systemen werden damit nicht erst nach Abschluss des JCA relevant, sondern bereits bei der Festlegung seines Assessment Scope.
Wie PICOs im Scoping gesammelt und konsolidiert werden, beschreibt der Leitfaden zu JCA-Scoping und PICO.
Ein JCA-PICO muss unterschiedliche nationale Fragestellungen abdecken
Population, Intervention, Comparator und Outcomes bilden den methodischen Rahmen für die Evidenzanforderungen des JCA. Die Mitgliedstaaten können ihre jeweiligen nationalen Anforderungen in den Scoping-Prozess einbringen. Diese Anforderungen werden anschließend zu einem oder mehreren PICOs konsolidiert.
Gerade Population und Comparator können sich zwischen den Mitgliedstaaten unterscheiden. Die für eine nationale HTA relevante Population muss beispielsweise nicht vollständig mit der Population des EMA-Labels übereinstimmen. Auch die relevante Vergleichstherapie richtet sich nach dem jeweiligen nationalen Versorgungskontext.
Für Deutschland ist dieser Punkt besonders relevant, weil der G-BA die zweckmäßige Vergleichstherapie für die frühe Nutzenbewertung bestimmt. Die Publikation ordnet dies ausdrücklich als Unterschied zur europäischen Ebene ein.
Ein gemeinsamer JCA bedeutet deshalb nicht zwingend eine einzige klinische Fragestellung für ganz Europa. Das Scoping muss unterschiedliche nationale Anforderungen in einem europäischen Assessment abbilden.
Nationale PICO-Anforderungen können zusätzliche Analysen erforderlich machen
Ein JCA-PICO kann von der ursprünglichen Fragestellung einer klinischen Studie abweichen. Die angeforderte Population kann beispielsweise nur eine Subgruppe der Studienpopulation umfassen oder ein relevanter Comparator wurde in der pivotalen Studie nicht direkt untersucht.
In solchen Situationen kann die vorhandene Studienevidenz nicht unverändert für jede PICO-Fragestellung verwendet werden. Erforderlich werden können zusätzliche Subgruppenanalysen, Re-Analysen vorhandener Studien oder indirekte Vergleiche.
Die PICO-Planung wird damit unmittelbar zur Frage der analytischen Machbarkeit. Hersteller müssen nicht nur prüfen, welche Fragestellungen aus den Mitgliedstaaten entstehen können, sondern auch, mit welchen Daten und Methoden diese Fragestellungen beantwortet werden können.
Bei der Evidenzselektion teilen EU JCA und nationale HTA gemeinsame Grundprinzipien
EU JCA und die untersuchten nationalen HTA-Systeme bevorzugen hochwertige und möglichst unverzerrte Evidenz. Die konkreten Anforderungen an Evidenzidentifikation, Evidenzselektion und Studienbewertung unterscheiden sich jedoch.
Für den JCA beschreibt die Guidance detaillierte Anforderungen an die systematische Evidenzidentifikation. Die Evidenzbasis soll anhand vorab definierter Kriterien und der relevanten PICOs aufgebaut werden. Die Publikation hebt unter anderem Anforderungen an Datenbankrecherchen, Studienregister und die Aktualität der Recherche hervor.
Auf nationaler Ebene bestehen teilweise andere Vorgaben zur Recherche und zu akzeptierten Evidenzquellen. Damit kann bereits die Frage, welche Evidenz in die Bewertung einbezogen wird, zwischen JCA und nationalem HTA unterschiedlich beantwortet werden.
Randomisierte kontrollierte Studien bleiben der bevorzugte Evidenzstandard
Randomisierte kontrollierte Studien behalten sowohl im EU-HTAR-Rahmen als auch in den untersuchten nationalen Systemen eine zentrale Stellung. Direkte vergleichende Evidenz mit niedrigem Verzerrungsrisiko bildet den bevorzugten Ausgangspunkt für die Bewertung der relativen Behandlungseffekte.
Die praktische Herausforderung entsteht dort, wo diese Evidenz für eine konkrete PICO-Fragestellung nicht verfügbar ist. Das betrifft beispielsweise neue Therapien ohne direkten Vergleich gegen einen national relevanten Comparator oder Indikationen, in denen randomisierte Evidenz nur eingeschränkt vorliegt.
Dann gewinnen indirekte Vergleiche und gegebenenfalls nicht-randomisierte Evidenz an Bedeutung. Gleichzeitig werden die Unterschiede zwischen den methodischen Anforderungen der einzelnen HTA-Systeme größer.
Die methodischen Anforderungen an RCTs, indirekte Vergleiche und nicht randomisierte Evidenz im JCA fasst der Leitfaden zur JCA-Evidenzbewertung zusammen.
Nicht-randomisierte Evidenz wird in EU JCA und nationaler HTA unterschiedlich eingeordnet
Nicht-randomisierte Evidenz unterliegt im EU-HTAR-Rahmen erheblichen methodischen Anforderungen. Die Publikation beschreibt ihren Einsatz insbesondere für Situationen, in denen Evidenzlücken bestehen oder keine randomisierte Evidenz verfügbar ist.
Ein wesentliches Problem ist das Confounding. Bei nicht-randomisierten Vergleichen müssen relevante Confounder, prognostische Faktoren und Effect Modifier berücksichtigt werden. Fehlen entsprechende Informationen, kann die Unsicherheit der geschätzten Behandlungseffekte erheblich steigen.
Auch national unterscheiden sich die Anforderungen. Sarri et al. beschreiben Deutschland und die Niederlande beim Einsatz nicht-randomisierter Evidenz als restriktiver, während lokale Real-World-Evidence in Frankreich und Spanien in bestimmten Kontexten eine größere Rolle spielen kann.
Für Hersteller bedeutet das: Die Verfügbarkeit einer zusätzlichen Evidenzquelle sagt noch wenig darüber aus, ob sie für JCA und nationale HTA gleichermaßen verwendbar ist.
Indirekte Vergleiche sind ein zentraler Methoden-Gap zwischen EU JCA und nationaler HTA
Indirekte Vergleiche gehören zu den Bereichen, in denen Sarri et al. relevante Unterschiede zwischen EU-HTAR und nationalen HTA-Anforderungen identifizieren. Gleichzeitig kann der Bedarf an indirekten Vergleichen durch mehrere PICO-Fragestellungen im JCA steigen.
Fehlt ein direkter Vergleich zwischen einer neuen Therapie und einem angeforderten Comparator, muss geprüft werden, ob die Fragestellung über ein Evidenznetzwerk oder populationsadjustierte Verfahren beantwortet werden kann.
Genau an diesem Punkt reicht die Auswahl einer statistischen Methode allein nicht aus. Entscheidend ist zunächst, ob die Voraussetzungen für einen belastbaren indirekten Vergleich erfüllt sind.
EU-HTAR stellt hohe Anforderungen an die Voraussetzungen indirekter Vergleiche
Die EU-HTAR-Guidance verlangt eine detaillierte Prüfung der Austauschbarkeit der eingeschlossenen Studien. Dazu gehören insbesondere Similarity, Homogeneity und bei entsprechenden Netzwerken Consistency.
Effect Modifier sollen möglichst vorab identifiziert werden. Die Publikation verweist hierfür unter anderem auf Literaturrecherchen, Experteninput und Subgruppenanalysen. Annahmen, fehlende Informationen und mögliche Verzerrungsrichtungen sollen transparent dokumentiert werden.
Diese Anforderungen werden besonders relevant, wenn Populationen zwischen Studien voneinander abweichen. Je stärker sich Studien hinsichtlich prognostischer Faktoren oder Effect Modifier unterscheiden, desto schwieriger wird die Interpretation eines indirekten Behandlungseffekts.
Der methodische Fokus verschiebt sich damit von der Frage „Welche ITC-Methode können wir anwenden?“ zu einer vorgelagerten Frage: „Ist der indirekte Vergleich für diese PICO-Fragestellung überhaupt belastbar durchführbar?“
MAIC, STC und ML-NMR sind nicht automatisch national anschlussfähig
Die EU-HTAR-Guidance behandelt verschiedene Methoden für indirekte und populationsadjustierte Vergleiche, darunter Matching-Adjusted Indirect Comparisons (MAIC), Simulated Treatment Comparisons (STC) und Multilevel Network Meta-Regression (ML-NMR).
Die Publikation zeigt jedoch, dass sich die nationalen Guidance-Dokumente hinsichtlich dieser Methoden unterscheiden. Besonders bei unanchored comparisons und nicht-randomisierter Evidenz steigen die Anforderungen an die Kontrolle von Confounding und Effect Modification.
Damit entsteht eine praktische Herausforderung für die Evidenzplanung: Eine analytische Methode, die für eine europäische PICO-Fragestellung berücksichtigt wird, ist nicht automatisch für jede nationale HTA-Fragestellung in gleicher Weise geeignet.
Hersteller müssen deshalb nicht nur den statistischen Ansatz planen. Sie müssen früh prüfen, welche Analysen später auch unter den methodischen Anforderungen der relevanten nationalen HTA-Systeme belastbar bleiben.
EU JCA und nationale HTA bewerten Unsicherheit unterschiedlich
EU-HTAR unterscheidet bei Unsicherheit zwischen interner Validität, statistischer Präzision und externer Validität. Die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf den jeweiligen Versorgungskontext bleibt insbesondere für die nationale HTA-Ebene relevant.
Interne Validität betrifft mögliche systematische Verzerrungen innerhalb der zugrunde liegenden Evidenz. Statistische Präzision beschreibt die Unsicherheit aufgrund zufälliger Variation. Externe Validität betrifft dagegen die Frage, wie gut sich die Ergebnisse auf den relevanten Anwendungskontext übertragen lassen.
Für den JCA sollen Unsicherheitsquellen transparent dargestellt und durch geeignete Sensitivitätsanalysen untersucht werden. Nationale HTA-Systeme können diese Unsicherheit anschließend vor dem Hintergrund ihrer eigenen Bewertungsanforderungen einordnen.
Die Publikation weist dabei auf einen relevanten Unterschied hin: Der medizinische Kontext einer PICO-Fragestellung soll im JCA nicht dazu dienen, grundsätzlich niedrigere Evidenzstandards zu rechtfertigen. Nationale Systeme können beispielsweise bei seltenen Erkrankungen oder hohem ungedecktem medizinischem Bedarf andere Bewertungsmaßstäbe anwenden.
Evidence Appraisal bleibt eine nationale Aufgabe
Der JCA soll die vergleichende klinische Evidenz bewerten, aber kein abschließendes nationales Value Judgement vorwegnehmen. Entsprechend bleiben Teile des Evidence Appraisal auf Ebene der Mitgliedstaaten.
Sarri et al. zeigen dies unter anderem am unterschiedlichen Umgang mit GRADE, Schwellenwerten für klinische Relevanz und weiteren nationalen Bewertungskriterien.
Das ist mehr als ein formaler Unterschied. Derselbe klinische Behandlungseffekt kann europäisch beschrieben und hinsichtlich seiner Unsicherheit analysiert werden, während seine Relevanz für eine konkrete nationale HTA-Entscheidung anschließend nach nationalen Kriterien beurteilt wird.
Eine gemeinsame klinische Evidenzbasis führt deshalb nicht zwangsläufig zu einer identischen nationalen Bewertung.
Deutschland weist eine hohe methodische Nähe zwischen IQWiG und EU JCA auf
Unter den von Sarri et al. untersuchten nationalen HTA-Systemen weist die IQWiG-Methodik die größte Nähe zu den EU-HTAR-Methoden auf. Die Autor:innen führen dies auch auf die starke Beteiligung Deutschlands an der Vorbereitung der europäischen HTA-Methodik zurück.
Gemeinsamkeiten bestehen unter anderem bei der hohen Bedeutung randomisierter Evidenz, der systematischen Evidenzidentifikation, der transparenten Planung statistischer Analysen sowie bei Anforderungen an die Untersuchung von Heterogenität und Unsicherheit.
Diese methodische Nähe bedeutet jedoch nicht, dass JCA-Evidenz ohne weitere Prüfung in die deutsche Nutzenbewertung übernommen werden kann.
Für Deutschland bleiben nationale Anforderungen relevant. Dazu gehören insbesondere die für die Nutzenbewertung relevante Population und die vom G-BA bestimmte zweckmäßige Vergleichstherapie. Auch Anforderungen an Endpunkte, Subgruppen, indirekte Vergleiche und die Bewertung der vorgelegten Evidenz müssen für das konkrete AMNOG-Verfahren geprüft werden.
Gerade die hohe methodische Nähe macht deshalb eine differenzierte Betrachtung wichtig: Viele Analysen können grundsätzlich anschlussfähig sein. Ob sie tatsächlich die deutsche Fragestellung beantworten, hängt jedoch vom jeweiligen PICO, der verfügbaren Evidenz und den nationalen Anforderungen ab.
Die nationale Seite beschreiben die Leitfäden zum AMNOG-Verfahren und zum AMNOG-Dossier.
Was die Methoden-Gaps für JCA- und nationale Evidenzplanung bedeuten
Die Ergebnisse von Sarri et al. sprechen gegen eine rein sequenzielle Planung nach dem Muster „erst JCA, danach nationale HTA“. Nationale Anforderungen können bereits beeinflussen, welche europäischen PICO-Fragestellungen entstehen und welche Analysen dafür vorbereitet werden müssen.
JCA und nationale HTA sollten nicht als getrennte Evidenzprojekte geplant werden
Ein Evidenzpaket muss nicht zweimal vollständig neu entwickelt werden. Die entscheidende Frage ist vielmehr, welche Bestandteile der Evidenz sowohl europäisch als auch national tragfähig sind und an welchen Stellen unterschiedliche Anforderungen bestehen.
Diese Prüfung sollte früh erfolgen. Relevant sind insbesondere:
- Populationen und mögliche Subgruppen
- europäische und nationale Comparator-Anforderungen
- Verfügbarkeit direkter vergleichender Evidenz
- Aufbau der Evidenznetzwerke
- relevante Effect Modifier
- Machbarkeit indirekter Vergleiche
- national erforderliche Zusatzanalysen
Je früher diese Schnittstellen bekannt sind, desto gezielter können gemeinsame Analysen geplant und nationale Ergänzungen vorbereitet werden.
Mehrere JCA-PICOs können mehrere analytische Szenarien erforderlich machen
Mehrere PICO-Fragestellungen können dazu führen, dass dieselbe klinische Evidenz unterschiedlich aufbereitet werden muss. Sarri et al. diskutieren ausdrücklich die mögliche Notwendigkeit paralleler analytischer Szenarien auf Basis derselben Evidenzquellen, um unterschiedliche methodische Anforderungen zu adressieren.
Das betrifft besonders Situationen, in denen unterschiedliche Comparatoren berücksichtigt werden müssen oder eine PICO-Population nicht vollständig der Studienpopulation entspricht.
Für Biostatistik, Evidence Synthesis und Market Access entsteht dadurch eine gemeinsame Planungsaufgabe. Analysen müssen nicht nur statistisch valide sein, sondern die konkrete europäische oder nationale Entscheidungsfrage beantworten.
Nationale Anschlussfähigkeit sollte bereits bei der europäischen Evidenzplanung geprüft werden
Für Deutschland sollte bereits während der Vorbereitung des JCA geprüft werden, welche Teile der europäischen Evidenz später für die frühe Nutzenbewertung tragfähig sind.
Dabei geht es nicht darum, das nationale Verfahren vorwegzunehmen. Entscheidend ist vielmehr, erkennbare Unterschiede früh zu identifizieren. Wenn sich beispielsweise die deutsche Vergleichstherapie nicht direkt in den pivotalen Studien wiederfindet, kann der Bedarf an zusätzlichen Analysen bereits deutlich vor Beginn des AMNOG-Verfahrens absehbar sein.
Genau an dieser Stelle entsteht die Verbindung zum Delta-Dossier. Die Qualität des späteren nationalen Dossiers hängt wesentlich davon ab, wie gut europäische Evidenz und deutsche Anforderungen bereits vorher zusammengedacht wurden.
EU JCA und nationale HTA unterscheiden sich entlang der gesamten Evidenzkette
|
Bereich |
Gemeinsame Basis |
Potenzielle nationale Unterschiede |
|---|---|---|
|
Scoping |
PICO-basierte klinische Fragestellungen |
Populationen und relevante Comparatoren |
|
Evidenzidentifikation |
systematische und transparente Evidenzbasis |
Recherche- und Quellenanforderungen |
|
Studiendesign |
Präferenz für hochwertige RCT-Evidenz |
Umgang mit nicht-randomisierter Evidenz |
|
Evidenzsynthese |
transparente vergleichende Analysen |
Akzeptanz und methodische Anforderungen an ITCs |
|
Unsicherheit |
Dokumentation von Unsicherheit und Sensitivitätsanalysen |
nationale Einordnung der Evidenzsicherheit |
|
Evidence Appraisal |
JCA beschreibt die vergleichende klinische Evidenz |
abschließende Bewertung und Value Judgement bleiben national |
Die methodischen Unterschiede konzentrieren sich damit nicht auf einen einzelnen Schritt. Sie können vom Scoping über die Auswahl der Evidenz bis zur statistischen Analyse und abschließenden nationalen Bewertung relevant werden.
Was Hersteller aus dem Vergleich von EU JCA und nationaler HTA mitnehmen können
Die Herausforderung des EU JCA besteht nicht allein darin, ein europäisches Evidenzpaket zu erstellen. Entscheidend ist, ob dieselbe Evidenz anschließend die methodischen Anforderungen der relevanten nationalen HTA-Systeme unterstützen kann.
Daraus ergeben sich drei praktische Vorbereitungspunkte:
- Nationale Anforderungen bereits beim JCA-Scoping berücksichtigen. Unterschiedliche Populationen und Comparatoren können bestimmen, welche Evidenz und Analysen später benötigt werden.
- Indirekte Vergleiche früh auf ihre methodische Anschlussfähigkeit prüfen. Die Verfügbarkeit von MAIC, STC oder anderen Verfahren bedeutet nicht automatisch, dass eine Analyse für jede nationale Fragestellung geeignet ist.
- Nationale Zusatzanalysen früh identifizieren. Wenn zusätzliche Subgruppen, Comparatoren oder Evidenzquellen absehbar relevant werden, sollte die Vorbereitung nicht erst nach Abschluss des JCA beginnen.
Für Deutschland wird diese Anschlussfähigkeit im Delta-Dossier besonders sichtbar. Entscheidend ist nicht nur, welche Evidenz im JCA vorliegt, sondern ob sie die Fragestellungen der deutschen Nutzenbewertung trägt und an welchen Stellen zusätzliche Evidenz oder Analysen erforderlich werden.
Wie JCA-Dossier und AMNOG-Dossier voneinander abzugrenzen sind, beschreiben die jeweiligen Leitfäden; die Einordnung für Deutschland diskutiert der Insight Fünf Thesen zum Delta-Dossier.
Primärquelle zur Analyse von EU JCA und nationalen HTA-Methoden
Sarri G, Vinals L, Leisle L, Claverie Chau I, Smalbrugge D, Lucassen K, Jemiai Y. Mapping methods gaps between EU joint clinical assessments and local health technology assessment decision-making: an environmental scan of guidance in select EU markets and harmonization challenges. Journal of Comparative Effectiveness Research. 2025; e240240. DOI: 10.57264/cer-2024-0240.
Die Publikation basiert auf einem Environmental Scan der methodischen Guidance von EU-HTAR sowie ausgewählten HTA-Systemen in Deutschland, Frankreich, den Niederlanden und Spanien.