Dossier JCA : structure, exigences en matière de preuves et soumission dans le cadre de l’EU HTA

Le dossier réunit le périmètre d’évaluation, l’identification systématique des preuves, la sélection des études, les méthodes, les comparaisons directes et indirectes ainsi que les résultats relatifs à l’efficacité relative et à la sécurité relative. Sa caractéristique déterminante est sa structure fondée sur les PICO : le périmètre d’évaluation détermine quels populations, comparateurs et critères de santé doivent être traités et comment les preuves disponibles sont organisées.

Le dossier JCA est donc bien plus qu’une compilation de résultats d’études cliniques. Sa préparation exige une cohérence entre la définition des PICO, la recherche des preuves, l’analyse statistique, la synthèse des preuves, la présentation des données et la documentation sous-jacente soumise avec le dossier.

Dernière revue réglementaire : septembre 2026. Les intitulés des modèles, la numérotation des sections et les spécifications techniques doivent être vérifiés auprès des sources primaires actuelles de l’EU HTA avant toute publication.

Qu’est-ce qu’un dossier JCA dans le cadre de l’EU HTA ?

Le dossier JCA est la soumission, par le fabricant, des informations, données, analyses et autres preuves cliniques requises pour l’évaluation clinique commune européenne. Ces informations doivent respecter les standards internationaux de la médecine fondée sur les preuves et tenir compte des lignes directrices méthodologiques applicables adoptées par le HTACG. Tout écart par rapport à ces lignes directrices doit être décrit et justifié.

Pour les médicaments, le modèle de dossier figure à l’annexe I du règlement d’exécution (UE) 2024/1381 de la Commission. Les lignes directrices du HTACG expliquent comment remplir ce modèle ; elles sont complétées par un recueil dédié de modèles de tableaux pour la présentation des preuves.

Le dossier va bien au-delà des études pivots ayant servi à l’autorisation de mise sur le marché. Il comprend le contexte clinique, le périmètre d’évaluation, l’identification des preuves, les méthodes de sélection des études, les analyses statistiques, les preuves directes et indirectes, l’efficacité relative, la sécurité relative ainsi qu’une documentation sous-jacente étendue.

Quelle est la différence entre un dossier JCA et un rapport JCA ?

Le dossier JCA est soumis par le développeur de technologie de santé, tandis que le rapport JCA est élaboré dans le cadre de la procédure d’évaluation européenne.

Le dossier est un intrant de l’évaluation. Il contient les preuves et les analyses soumises par le HTD au regard du périmètre d’évaluation défini.

Le rapport JCA est un résultat de l’évaluation. Il documente l’appréciation, par les évaluateurs, des effets cliniques relatifs sur la base des preuves soumises et de la procédure JCA. Les deux termes ne doivent donc pas être employés l’un pour l’autre.

Quels documents officiels définissent le dossier JCA ?

Les exigences relatives au dossier JCA pour les médicaments sont réparties entre le cadre juridique de l’EU HTA, le modèle officiel de dossier et les lignes directrices complémentaires du HTACG.

Le règlement d’exécution (UE) 2024/1381 de la Commission et le modèle de dossier JCA

Le règlement d’exécution (UE) 2024/1381 de la Commission fixe les règles de procédure applicables aux évaluations cliniques communes des médicaments et contient, en son annexe I, le modèle de dossier JCA. Ce modèle définit les informations que le HTD est tenu de soumettre.

Les lignes directrices du HTACG pour remplir le dossier JCA

Le document « Guidance on filling in the joint clinical assessment dossier template – Medicinal products » explique comment remplir chacune des sections du modèle. Il précise également les attentes méthodologiques et de reporting dans des domaines tels que l’identification des preuves, la sélection des études, les comparaisons directes et indirectes, les analyses en sous-groupes et la présentation des résultats.

Le recueil de modèles de tableaux du dossier JCA

Le recueil de modèles de tableaux du HTACG (Table Template Collection) complète les lignes directrices principales et fournit des formats prédéfinis pour la présentation des preuves. Il contient 46 modèles de tableaux couvrant l’identification des preuves, les caractéristiques des études, l’affectation des études par PICO, les comparaisons directes et indirectes, l’efficacité, la sécurité, les analyses en sous-groupes et les informations complémentaires. Les tableaux peuvent être adaptés aux informations et analyses spécifiquement présentées.

Les spécifications techniques de soumission du dossier JCA

Des spécifications techniques distinctes définissent la manière dont la documentation sous-jacente doit être organisée et soumise. Ces exigences portent sur les propriétés des fichiers et les conventions de nommage, ainsi que sur les documents complémentaires tels que les références, la documentation des recherches bibliographiques, le code de programmation, les rapports d’étude clinique (CSR), les plans d’analyse statistique (SAP), les rapports de synthèse des preuves et la documentation clinique soumise à l’EMA.

Comment le dossier JCA est-il structuré ?

Le dossier JCA pour les médicaments se compose de six sections principales et des annexes complémentaires A à D.

Cette structure montre que le dossier JCA réunit, en une seule soumission, le contexte clinique, les questions d’évaluation, la méthodologie, les résultats et la documentation garantissant la reproductibilité.

Le résumé doit déjà refléter le périmètre d’évaluation. Il doit identifier les PICO pour lesquels aucun résultat n’a été soumis, résumer l’efficacité relative et la sécurité relative pour chaque PICO, distinguer les preuves directes des preuves indirectes et décrire le degré de certitude des effets relatifs.

Comment le périmètre d’évaluation détermine-t-il le dossier JCA ?

Le périmètre d’évaluation de la JCA définit les PICO que le développeur de technologie de santé doit traiter ; il détermine donc quelles preuves comparatives doivent être identifiées, analysées et présentées dans le dossier.

Dans le cadre de la JCA, le PICO comprend :

• la population de patients (Patient population)
• l’intervention (Intervention)
• le comparateur (Comparator)
• les critères de santé (Outcomes)

Le dossier doit reprendre le périmètre d’évaluation communiqué au HTD. Si aucun résultat n’est soumis pour un PICO inclus dans le périmètre, le dossier doit identifier ce PICO et justifier cette omission.

La structure PICO se retrouve dans l’ensemble du dossier. Les critères de sélection des études peuvent différer d’un PICO à l’autre, les preuves doivent être rattachées aux questions PICO pertinentes, les méthodes doivent, le cas échéant, être décrites par PICO, et les résultats d’efficacité relative et de sécurité relative sont présentés au regard du PICO concerné.

La couverture des PICO devient ainsi une exigence opérationnelle du dossier, et pas seulement un exercice de cadrage.

Un programme de développement clinique peut contenir des preuves substantielles tout en ne couvrant qu’incomplètement le périmètre d’évaluation final de la JCA, si les populations ou comparateurs pertinents diffèrent de ceux directement étudiés.

À quoi ressemblent les premiers dossiers JCA en pratique ?

La structure formelle d’un dossier JCA est définie par le modèle européen. La complexité du dossier de preuves réel dépend toutefois largement du périmètre d’évaluation. Les premiers dossiers JCA publiés illustrent déjà des situations très différentes : d’un PICO unique étayé par des preuves randomisées directement pertinentes à plusieurs PICO nécessitant des approches différentes, directes et indirectes.

Tovorafenib : huit PICO et des preuves comparatives limitées

Le dossier JCA du tovorafenib montre combien la multiplication des populations et des comparateurs peut élargir les exigences en matière de preuves. Le périmètre d’évaluation comprenait huit PICO. Selon le dossier, aucune analyse comparative d’efficacité et de sécurité n’a pu être fournie pour six d’entre eux. Des comparaisons indirectes ajustées sur la population ont été réalisées pour les PICO 5 et 7.

Ce cas montre donc qu’un périmètre d’évaluation large n’est pas nécessairement couvert par le programme de développement clinique existant. Le dossier doit également documenter de manière transparente les cas où aucune preuve comparative appropriée n’est disponible.

Lurbinectédine : un PICO étayé par des preuves directes issues d’un ECR

La situation des preuves est nettement plus simple pour la lurbinectédine. Son périmètre d’évaluation comprend un seul PICO comparant lurbinectédine plus atézolizumab à l’atézolizumab en traitement d’entretien. L’essai randomisé de phase III IMforte fournit des preuves comparatives directes pour cette question.

Même un essai contrôlé randomisé (ECR) directement pertinent ne couvre toutefois pas automatiquement chaque élément demandé dans le périmètre d’évaluation. La PFS2 n’était pas un critère prédéfini dans IMforte et n’a pas été recueillie de manière systématique. Les patients présentant des métastases du système nerveux central ont en outre été exclus, de sorte que l’analyse en sous-groupe demandée pour cette population n’a pas pu être réalisée.

Tarlatamab : plusieurs approches de preuves dans un même dossier

Le dossier JCA du tarlatamab illustre une troisième situation. Son périmètre d’évaluation comprend sept PICO. Selon la population et le comparateur, ceux-ci sont traités par différentes approches : preuves directes issues de l’essai de phase III DeLLphi-304, comparaisons indirectes ajustées par appariement (MAIC), méta-analyses en réseau (NMA) et comparaison descriptive pour le PICO 7.

Pris ensemble, ces premiers dossiers mettent en évidence un point pratique important : le modèle ne détermine pas à lui seul la charge de travail d’un dossier JCA. Ce qui compte, c’est la mesure dans laquelle le programme de développement clinique et les preuves comparatives disponibles permettent de répondre au périmètre d’évaluation.

Comment les preuves sont-elles identifiées pour le dossier JCA ?

Le HTD doit mener un processus de recherche d’informations conçu pour identifier les preuves requises pour l’ensemble des PICO du périmètre d’évaluation de la JCA.

Le périmètre d’évaluation détermine l’étendue de la recherche d’informations. Selon les lignes directrices du HTACG, un dossier complet exige une recherche systématique des preuves disponibles pour tous les PICO définis.

Quelles sources de preuves faut-il interroger pour le dossier JCA ?

Le processus de recherche des preuves de la JCA prend systématiquement en compte six sources principales :

1. Les études cliniques d’efficacité et de sécurité réalisées ou promues par le HTD, ainsi que les études pertinentes de tiers.
2. Les bases de données bibliographiques, dont au minimum MEDLINE et le Cochrane Central Register of Controlled Trials.
3. Les registres d’études et de résultats d’études, y compris les bases de données d’essais cliniques pertinentes.
4. Les rapports HTA existants sur le médicament dans les pays de l’EEE concernés et dans certaines juridictions non européennes précisées.
5. Les preuves cliniques de sécurité et d’efficacité soumises à l’EMA dans le cadre de la demande d’autorisation.
6. Les registres de patients, le cas échéant.

Le dossier doit documenter les sources interrogées et la date de chaque recherche. Les stratégies de recherche sont fournies dans la documentation sous-jacente.

Quelle doit être l’actualité des recherches bibliographiques du dossier JCA ?

La date de clôture des recherches de preuves ne doit pas être antérieure de plus de trois mois à la soumission du dossier JCA.

Le dossier doit également indiquer si de nouvelles données pertinentes pour le périmètre d’évaluation sont attendues.

Il en résulte un lien direct entre le calendrier du dossier et l’exhaustivité des preuves : le dossier de preuves doit être suffisamment à jour au moment de la soumission tout en restant aligné sur tous les PICO du périmètre d’évaluation.

Comment les études sont-elles sélectionnées pour chaque PICO du dossier JCA ?

La sélection des études pour le dossier JCA suit le périmètre d’évaluation ainsi que les critères d’inclusion et d’exclusion définis pour le PICO concerné.

Le HTD doit documenter la manière dont les études identifiées par la recherche d’informations ont été sélectionnées. Une documentation suffisante doit être disponible pour évaluer les méthodes et les résultats des études ; selon les lignes directrices, les études disponibles uniquement sous forme de résumés, comme les résumés de congrès ou les posters, doivent être exclues.

La logique de sélection des études dépend également de la structure des comparateurs du PICO.

Comment les preuves directes sont-elles sélectionnées pour un dossier JCA ?

Lorsque des études appropriées comparent directement l’intervention au comparateur du PICO dans la population concernée, elles peuvent fournir des preuves comparatives directes.

Le dossier identifie les études pertinentes par PICO et documente notamment :

• le plan de l’étude,
• l’intervention et le comparateur,
• si l’étude a servi à l’autorisation de mise sur le marché,
• si elle a été promue par le HTD,
• et quelle documentation complémentaire est disponible.

Le recueil de modèles de tableaux distingue explicitement, pour chaque PICO, les études fournissant des preuves directes de celles fournissant des preuves indirectes.

Quand un dossier JCA nécessite-t-il des comparaisons indirectes ?

Les preuves indirectes deviennent pertinentes lorsque les études disponibles ne comparent pas directement l’intervention au comparateur exigé par le périmètre d’évaluation.

Selon le réseau de preuves disponible, cela peut nécessiter des comparaisons de traitements indirectes classiques, une méta-analyse en réseau ou des approches ajustées sur la population.

Les lignes directrices de la JCA distinguent différents scénarios de comparateurs et les parcours de sélection des études correspondants. Le nombre et la nature des PICO peuvent donc modifier sensiblement le travail de synthèse des preuves requis pour le dossier.

Les premiers dossiers JCA illustrent déjà ces différentes situations en pratique. Alors que la lurbinectédine répond à son unique PICO par des preuves randomisées directes, des comparaisons indirectes ajustées sur la population ont été utilisées pour deux des huit PICO du dossier du tovorafenib. Le dossier du tarlatamab combine, au sein d’une même évaluation, des preuves directes avec des MAIC et des méta-analyses en réseau.

Comment les comparaisons indirectes sont-elles présentées dans un dossier JCA ?

Un dossier JCA qui recourt à des comparaisons indirectes doit décrire et justifier les méthodes de synthèse des preuves et fournir suffisamment d’informations pour apprécier les hypothèses qui sous-tendent la comparaison.

Le protocole de synthèse des preuves et le plan d’analyse statistique correspondants doivent figurer dans la documentation sous-jacente. Les informations méthodologiques détaillées sont fournies à l’annexe B.2, tandis que la section principale consacrée aux méthodes résume celles-ci et leur justification.

Quels éléments doivent être traités pour les comparaisons indirectes dans un dossier JCA ?

Le dossier doit notamment aborder :

• la construction du réseau de preuves,
• le choix des chemins de connexion,
• les comparateurs communs potentiellement pertinents,
• l’inclusion et l’exclusion des études,
• les modificateurs potentiels de l’effet du traitement,
• les variables pronostiques ou facteurs de confusion, le cas échéant,
• les hypothèses d’échangeabilité,
• l’hétérogénéité et la cohérence,
• l’estimation des effets du traitement,
• les données manquantes,
• les analyses de sensibilité,
• et la plausibilité des hypothèses méthodologiques sous-jacentes.

Pour les méthodes ajustées sur la population dans des réseaux ancrés, les lignes directrices exigent en outre des informations sur les caractéristiques initiales après ajustement ainsi qu’une comparaison avec les résultats sans ajustement.

Le recueil de modèles de tableaux prévoit explicitement, pour la présentation des preuves indirectes, des méthodes telles que les comparaisons indirectes selon Bucher, la méta-analyse en réseau et les comparaisons indirectes ajustées par appariement (MAIC).

Comment l’efficacité relative et la sécurité relative sont-elles rapportées dans le dossier JCA ?

Le dossier JCA rapporte l’efficacité relative et la sécurité relative pour les études cliniques et les synthèses de preuves pertinentes au regard du périmètre d’évaluation.

Les résultats doivent être présentés pour les comparaisons directes et indirectes, le cas échéant. Le dossier doit rapporter séparément les résultats de chaque étude, même lorsque ces études sont ensuite combinées dans une synthèse de preuves.

Les estimations d’effet sont accompagnées des informations statistiques pertinentes, telles que les estimations ponctuelles, les intervalles de confiance et les valeurs p. Le dossier consigne également les informations relatives à la prédéfinition des analyses, au contrôle de la multiplicité et à la significativité statistique par rapport à un seuil alpha prédéfini.

Comment les critères d’efficacité sont-ils rapportés dans le dossier JCA ?

Le recueil de modèles de tableaux prévoit des formats distincts pour :

• les critères dichotomiques,
• les critères de délai de survenue d’un événement,
• les critères continus.

Pour les critères de délai de survenue d’un événement, par exemple, le modèle peut comprendre le nombre de patients analysés et censurés, le délai médian jusqu’à l’événement, le nombre d’événements, le hazard ratio, l’intervalle de confiance et les informations relatives aux tests statistiques.

Les instruments de mesure des critères exigent également, le cas échéant, une description méthodologique. Pour les mesures de résultats rapportés par le patient (PROM) ou par le clinicien (ClinROM), le dossier doit décrire l’instrument et fournir des informations étayant ses propriétés de mesure. Les définitions de répondeur, telles qu’une différence minimale importante (MID), doivent être décrites et justifiées lorsqu’elles sont utilisées.

Comment les critères de sécurité sont-ils rapportés dans le dossier JCA ?

Les modèles de tableaux de la JCA distinguent la présentation de la sécurité dans le dossier principal et les analyses plus détaillées figurant en annexe.

Dans le dossier principal, les tableaux de sécurité sont généralement descriptifs et présentent le nombre et le pourcentage de patients ayant présenté des événements. Les estimations d’effet relatif pour les événements indésirables ainsi que les tableaux détaillés des événements indésirables par classe de systèmes d’organes (SOC) et par terme préférentiel (PT) figurent en annexe.

Comment les analyses en sous-groupes sont-elles rapportées dans le dossier JCA ?

Le dossier doit décrire les méthodes utilisées pour étudier la modification de l’effet et les analyses en sous-groupes.

Les lignes directrices exigent des tests d’interaction pour la modification de l’effet et demandent au HTD de rapporter les analyses en sous-groupes réalisées, de justifier les valeurs seuils et d’indiquer si les analyses étaient prédéfinies et contrôlées pour la multiplicité.

Le recueil de modèles de tableaux contient des formats de sous-groupes dédiés aux critères dichotomiques, de délai de survenue d’un événement et continus.

Quels tableaux sont utilisés dans le dossier JCA ?

Le recueil de modèles de tableaux de la JCA contient 46 modèles couvrant l’ensemble du parcours des preuves, de l’identification des études jusqu’aux résultats comparatifs par PICO et aux analyses complémentaires.

Les modèles peuvent être regroupés en plusieurs domaines fonctionnels :

Un modèle particulièrement important est la liste des études pertinentes par question PICO. Elle rattache explicitement les études à chaque PICO et distingue les preuves directes des preuves indirectes.

Les tableaux ne se contentent donc pas d’uniformiser la mise en forme. Ils rendent visible, tout au long du dossier, la relation entre le périmètre d’évaluation, les études disponibles et les preuves comparatives.

Quels documents complémentaires doivent accompagner le dossier JCA ?

Outre le dossier principal, la soumission JCA comprend une documentation sous-jacente étendue.

L’annexe D est structurée comme suit :

Les spécifications techniques exigent que les fichiers soumis puissent être lus, enregistrés et imprimés sans mot de passe. Les PDF générés par le HTD doivent en outre être navigables, annotables électroniquement et permettre l’extraction de contenu, et ne doivent pas comporter de filigrane.

Quelle documentation statistique doit accompagner le dossier JCA ?

Lorsque des analyses et des calculs ne peuvent pas être décrits de manière adéquate par une méthode standard spécifique, le code de programmation et les sorties pertinentes doivent être soumis. Les spécifications techniques définissent une structure permettant de relier le code, les données d’entrée et les sorties aux analyses correspondantes.

Pour les études cliniques originales, la documentation sous-jacente comprend, le cas échéant, les CSR complets, leurs annexes, les protocoles d’étude et les plans d’analyse statistique. Les études de synthèse des preuves exigent de la même manière des rapports détaillés et la documentation méthodologique correspondante.

La reproductibilité et la traçabilité deviennent ainsi des exigences opérationnelles importantes de la préparation du dossier JCA.

Quand faut-il commencer à préparer le dossier JCA ?

La préparation du dossier JCA doit distinguer les contenus pouvant être élaborés avant le périmètre d’évaluation final et les travaux qui dépendent des PICO définitifs.

Le périmètre PICO définitif détermine des parts importantes de la sélection des études, de la recherche de preuves propre à chaque comparateur, de la synthèse des preuves et de la présentation des résultats. Attendre les PICO définitifs pour lancer l’ensemble des travaux reviendrait donc à concentrer un volume considérable de travail sur les preuves et la production dans la période formelle de soumission.

Un modèle de préparation pragmatique sépare les fondations réutilisables du dossier des activités dépendant des PICO :

Cette distinction est particulièrement importante lorsque le périmètre d’évaluation comprend plusieurs populations ou comparateurs. Chaque PICO supplémentaire peut créer de nouvelles exigences en matière d’identification des preuves, de sélection des études, d’analyse et de présentation.

Les premiers dossiers publiés montrent à quel point les exigences qui en résultent peuvent varier : d’un PICO unique étayé par des preuves directement pertinentes issues d’un ECR pour la lurbinectédine, à sept PICO nécessitant plusieurs approches de preuves pour le tarlatamab, et huit PICO pour le tovorafenib, dont deux seulement ont pu être traités par des analyses comparatives. La préparation doit donc commencer avant de remplir le modèle de dossier et prendre en compte, dès un stade précoce, les populations, comparateurs et critères potentiels ainsi que les lacunes de preuves qui en résultent.

Comment le dossier JCA s’articule-t-il avec l’HTA nationale ? L’exemple de l’Allemagne

Le dossier JCA constitue la soumission européenne des preuves cliniques, mais il ne remplace pas les procédures nationales. En Allemagne, il ne se substitue ni au dossier AMNOG (le dossier national d’évaluation du bénéfice prévu par la loi allemande AMNOG) ni à l’évaluation nationale du bénéfice supplémentaire.

Les PICO européens peuvent différer de la question d’évaluation pertinente pour l’Allemagne, notamment en ce qui concerne la population et le comparateur. Des exigences nationales subsistent également pour les domaines situés hors du champ de l’évaluation clinique JCA.

Après la soumission européenne, la question pratique est donc de savoir quelles preuves issues de la JCA peuvent étayer le dossier allemand et quelles analyses ou informations nationales doivent être ajoutées.

Pour l’interface détaillée entre les deux soumissions, voir Dossier JCA et dossier AMNOG : ce que l’Allemagne exige encore (en anglais).

Pour les implications stratégiques du choix du comparateur, des critères, des mises à jour des preuves et du calendrier, voir Cinq thèses sur le Delta-Dossier (en anglais).

Le dossier JCA est le niveau d’exécution européen, pas sa transposition nationale

Le dossier JCA est le dossier de preuves structuré qu’un fabricant constitue pour l’évaluation clinique commune européenne : périmètre d’évaluation, identification des preuves par PICO, comparaisons directes et indirectes, efficacité et sécurité relatives, et documentation sous-jacente étendue.

Cette tâche d’exécution est distincte de ce qui se passe ensuite au niveau national, par exemple en Allemagne. Le dossier JCA répond aux questions PICO européennes ; il ne détermine ni le comparateur approprié allemand (zVT), ni les populations nationales, l’épidémiologie, les coûts de traitement ou la décision du Comité fédéral commun (G-BA), l’instance qui statue sur le bénéfice supplémentaire en Allemagne.

Pour les fabricants, la séquence pratique est donc la suivante : constituer le dossier JCA au regard du périmètre d’évaluation européen, puis transposer les preuves qui en résultent dans le dossier national — en Allemagne, le dossier AMNOG, au moyen du travail de Delta-Dossier (le dossier complémentaire allemand établi après la JCA) décrit dans les guides liés ci-dessous.