Die deutsche Bewertungsfrage war als PICO 12 im europäischen Joint Clinical Assessment (JCA) enthalten. Der finale Assessment Scope umfasste zwölf PICOs; für sieben lagen vergleichende Ergebnisse vor. Für PICO 12 fehlten jedoch geeignete vergleichende Daten zur deutschen Population und zur vom G-BA festgelegten individualisierten Vergleichstherapie.
Itvisma zeigt damit, wie Angaben aus einem europäischen Dossier in die nationale Nutzenbewertung einfließen können. Die Aufnahme einer deutschen Frage in den JCA-Scope gewährleistet noch keine geeignete Evidenz für diese Frage.
Zwölf JCA-PICOs, aber nur sieben mit vergleichenden Ergebnissen
Der europäische JCA zu Onasemnogen abeparvovec (JCA-MP-2024-12) umfasste zwölf finale PICO-Fragestellungen, für die jedoch nicht durchgängig vergleichende Evidenz verfügbar war. Ursprünglich waren 14 PICOs vorgesehen. Nach der Einschränkung des beantragten Anwendungsgebiets auf Patientinnen und Patienten ab zwei Jahren entfielen zwei Fragestellungen. Für sieben der verbleibenden zwölf PICOs wurden vergleichende Ergebnisse vorgelegt.
Der Assessment Scope berücksichtigte unterschiedliche Patientenpopulationen, die unter anderem anhand der Anzahl der SMN2-Genkopien und der Gehfähigkeit abgegrenzt wurden. Als Vergleichstherapien waren Nusinersen, Risdiplam, Best Supportive Care (BSC), intravenöses Onasemnogen abeparvovec sowie weitere patientenindividuelle Behandlungsoptionen vorgesehen.
Damit entstand ein breiter europäischer Bewertungsrahmen, der mehrere klinische Fragestellungen abbildete. Die vorhandenen Studien waren jedoch nicht für jede dieser Fragestellungen gleichermaßen geeignet.
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PICO |
Vergleichstherapie und Population |
Vergleichende Ergebnisse |
|---|---|---|
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1–3 |
Gesamtindikation; Nusinersen, Risdiplam und BSC |
Vorhanden |
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4–5 |
Intravenöses Onasemnogen abeparvovec in unterschiedlichen Populationen |
Nicht vorhanden |
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6–7 |
Ursprüngliche Fragestellungen für Patienten unter zwei Jahren |
Aus dem finalen Scope entfernt |
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8–9 |
Patienten mit höchstens vier SMN2-Kopien; Nusinersen und Risdiplam |
Vorhanden |
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10–11 |
Nicht gehfähige Patienten mit höchstens vier SMN2-Kopien; Nusinersen und Risdiplam |
Vorhanden |
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12 |
Mindestens vier SMN2-Kopien; individualisierte Therapie einschließlich BSC |
Nicht vorhanden |
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13–14 |
Weitere individualisierte Therapieoptionen beziehungsweise Watchful Waiting/BSC |
Nicht vorhanden |
Die JCA-Scoping und PICO-Definition erklärt, wie diese Fragestellungen im Assessment Scope festgelegt werden. Die sieben PICOs mit Ergebnissen entsprachen dabei nicht sieben unabhängigen klinischen Vergleichen. Mehrere Fragestellungen wurden auf Grundlage derselben Studien und indirekten Vergleiche adressiert.
Der JCA-Report dokumentiert zudem Schwierigkeiten bei der Einteilung nach historischen SMA-Typen. Die europäischen Assessoren kritisierten, dass STEER-Patienten allein anhand des Alters bei Symptombeginn nachträglich dem SMA-Typ 3 zugeordnet wurden, obwohl sie nie unabhängig gehfähig gewesen waren. Die Kritik betraf eine Subgruppenanalyse, nicht die Definition von PICO 12. Sie zeigt, wie wichtig die klinische Abgrenzung einer Patientenpopulation für die Bewertung der Daten ist (JCA-Report, Abschnitt 4.4.1, S. 138).
Die Unterscheidung zwischen Assessment Scope und verfügbarer Evidenz ist für die Interpretation des JCA entscheidend. Ein PICO beschreibt zunächst die klinische Fragestellung, die im europäischen Verfahren berücksichtigt werden soll. Ob diese Fragestellung anschließend mit geeigneten Daten beantwortet werden kann, hängt vom klinischen Entwicklungsprogramm und den verfügbaren Vergleichsmöglichkeiten ab.
Die klinische Evidenz zu Itvisma deckte nicht alle PICO-Populationen ab
Die zentrale randomisierte Evidenz für Itvisma stammte aus der STEER-Studie, deren Patientenpopulation enger definiert war als mehrere Fragestellungen des europäischen Assessment Scope. STEER untersuchte die intrathekale Anwendung von Onasemnogen abeparvovec bei nicht gehfähigen Patientinnen und Patienten mit höchstens vier SMN2-Genkopien.
STEER lieferte randomisierte Ergebnisse gegenüber einer Sham-Prozedur, aber keinen direkten Vergleich mit Nusinersen oder Risdiplam. Für den europäischen JCA wurde der Sham-Vergleich im Zusammenhang mit Best Supportive Care betrachtet. Relative Effekte gegenüber den aktiven Therapien untersuchte der Hersteller mit indirekten Vergleichen.
Hierfür wurden unter anderem Daten aus CHERISH und SUNFISH Part 2 sowie aus weiteren Studien zu vorbehandelten Patienten herangezogen. Die indirekten Vergleiche sollten Unterschiede zwischen den jeweiligen Studienpopulationen statistisch berücksichtigen und so Aussagen zu den im Assessment Scope angeforderten Vergleichstherapien ermöglichen.
Die methodischen Herausforderungen der ersten JCA-Reports zeigen, wie solche indirekten Vergleiche einzuordnen sind. Die europäischen Assessoren identifizierten dabei methodische Einschränkungen. Unterschiede zwischen den Studienpopulationen, die Auswahl und Adjustierung prognostischer Faktoren sowie teilweise reduzierte effektive Stichprobengrößen begrenzten die Aussagekraft der indirekten Vergleiche.
Diese Einschränkungen sind nicht ungewöhnlich, wenn klinische Studien mit unterschiedlichen Einschlusskriterien nachträglich für vergleichende Analysen zusammengeführt werden. Für den JCA entsteht daraus jedoch eine besondere Herausforderung: Die klinische Evidenz muss nicht nur gegenüber mehreren Comparatoren ausgewertet werden, sondern auch für die jeweils angeforderten Patientenpopulationen geeignet sein.
Die methodisch eingeschränkten indirekten Vergleiche lieferten Ergebnisse für bestimmte Populationen. Für PICO 12 waren dagegen schon die Interventionsdaten so begrenzt, dass keine vergleichende Analyse durchgeführt werden konnte. Eine andere statistische Vergleichsmethode hätte diese Datenlücke nicht behoben (JCA-Report, S. 28–31 und Abschnitt 4.3.5).
PICO 12 zeigt die Grenzen der nationalen Evidenznutzung
Die deutsche AMNOG-Nutzenbewertung betraf PICO 12 des europäischen JCA-Dossiers. Dennoch standen für diese Fragestellung keine geeigneten vergleichenden Daten zur Verfügung.
Das IQWiG bestätigte diese Übereinstimmung in seiner Dossierbewertung A26-99 ausdrücklich. Bewertet wurden Patientinnen und Patienten ab zwei Jahren mit 5q-assoziierter SMA, mindestens vier SMN2-Genkopien und SMA Typ 2, Typ 3, Typ 4 beziehungsweise ohne definierten Typ.
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hatte hierfür eine individualisierte Therapie unter Auswahl von Nusinersen, Risdiplam und Best Supportive Care als zweckmäßige Vergleichstherapie festgelegt.
Die Fragestellung war damit auf europäischer Ebene berücksichtigt. Die verfügbare Evidenz konnte jedoch weder die relevante Population noch die individualisierte Vergleichstherapie in einer für die deutsche Nutzenbewertung geeigneten Weise abbilden.
Die STEER-Studie untersuchte eine Population mit höchstens vier SMN2-Kopien. PICO 12 bezog sich dagegen auf mindestens vier SMN2-Kopien und schloss damit auch Patienten mit einer höheren Kopienzahl ein. Hinzu kamen Unterschiede hinsichtlich der klinischen Charakterisierung und der erforderlichen Vergleichstherapie.
Zwar bestand bei Patienten mit genau vier SMN2-Kopien eine mögliche Überschneidung zwischen Studienpopulation und deutscher Fragestellung. Daraus ergab sich jedoch kein geeigneter Vergleich für die gesamte relevante Population und die vom G-BA festgelegte individualisierte Therapie.
Der Hersteller und das IQWiG identifizierten übereinstimmend keine randomisierte kontrollierte Studie, die einen direkten Vergleich von Onasemnogen abeparvovec mit dieser Vergleichstherapie ermöglichte. Auch aus dem europäischen Dossier standen für PICO 12 keine entsprechenden vergleichenden Ergebnisse zur Verfügung.
Das IQWiG kam deshalb zu dem Ergebnis, dass ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt ist. Die abschließende Beschlussfassung liegt beim G-BA.
Aus europäischer Perspektive ist dabei weniger das nationale Zusatznutzenurteil als die Entstehung der Evidenzlücke entscheidend. Die deutsche Fragestellung war im JCA Scope enthalten, aber die klinische Evidenz reichte nicht aus, um sie zu beantworten.
Das zeigt einen wesentlichen Unterschied zwischen der Berücksichtigung nationaler Anforderungen im Scoping und ihrer tatsächlichen Abdeckung durch das klinische Entwicklungsprogramm. Die Aufnahme eines PICOs gewährleistet weder die Verfügbarkeit geeigneter Studien noch die methodische Machbarkeit eines indirekten Vergleichs.
EU-Dossier-Verweise im AMNOG: Der JCA-Report lag noch nicht vor
Bei Itvisma nutzte der Hersteller die Möglichkeit nach § 4 Absatz 2a Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung (AM-NutzenV), auf Angaben im europäischen JCA-Dossier zu verweisen. Diese Verweise betrafen die deutsche Fragestellung, die PICO 12 des europäischen Dossiers entsprach. Der Leitfaden zum JCA-Dossier erläutert die europäische Evidenzeinreichung.
Das europäische Dossier und der abschließende JCA-Report waren dabei unterschiedlich zu behandeln. Die europäische HTA Coordination Group billigte den JCA am 16. Juli 2026, der Report wurde jedoch erst am 7. September veröffentlicht. Zum maßgeblichen deutschen Dossierstichtag am 31. Juli lag er noch nicht veröffentlicht vor und konnte vom IQWiG gemäß § 7 Absatz 1 Nummer 2 AM-NutzenV nicht berücksichtigt werden.
Die Verweise auf Angaben des europäischen Dossiers waren dagegen zulässig und wurden zusätzliche Grundlage der deutschen Nutzenbewertung. Für PICO 12 enthielt das EU-Dossier allerdings keine vergleichenden Daten. Die Verweismöglichkeit konnte diese Lücke daher nicht schließen.
Der Fall trennt zwei Voraussetzungen für die nationale Nutzung europäischer Unterlagen: Sie müssen zum maßgeblichen Zeitpunkt verfügbar sein und Daten enthalten, die zur nationalen Bewertungsfrage passen.
Was Itvisma für das JCA-Scoping und die Evidenzplanung zeigt
Die Erfahrungen mit Itvisma verdeutlichen, dass die Vorbereitung auf den JCA nicht bei der formalen Abdeckung möglichst vieler PICOs enden kann. Entscheidend ist, ob die verfügbaren klinischen Studien und Analysen für die unterschiedlichen Fragestellungen tatsächlich geeignete vergleichende Ergebnisse ermöglichen.
Der europäische Assessment Scope bündelt Anforderungen verschiedener Mitgliedstaaten. Dabei können Populationen, Comparatoren und Endpunkte relevant werden, die im ursprünglichen klinischen Entwicklungsprogramm nicht in derselben Kombination vorgesehen waren.
Im Fall Itvisma wurde dies insbesondere an der Abgrenzung nach SMN2-Kopienzahl und an den unterschiedlichen Vergleichstherapien sichtbar. Die randomisierte STEER-Studie und die ergänzenden indirekten Vergleiche konnten mehrere europäische Fragestellungen adressieren. Für die deutsche Population in PICO 12 fehlten jedoch geeignete vergleichende Daten.
Daraus ergeben sich drei miteinander verbundene Anforderungen an die frühzeitige Evidenzplanung.
Erstens müssen mögliche nationale Patientenpopulationen bereits bei der Entwicklung der klinischen Evidenzstrategie berücksichtigt werden. Unterschiedliche Einschlusskriterien, genetische Merkmale oder klinische Subgruppen können darüber entscheiden, ob Studienergebnisse für eine spätere PICO-Fragestellung verwendbar sind.
Zweitens muss die Verfügbarkeit geeigneter Comparatoren frühzeitig geprüft werden. Die bloße Existenz von Studien zu Nusinersen oder Risdiplam reicht nicht aus, wenn die untersuchten Populationen und Studienbedingungen keine methodisch belastbaren indirekten Vergleiche ermöglichen.
Drittens ist zwischen der formalen Berücksichtigung einer Fragestellung im Assessment Scope und ihrer tatsächlichen Evidenzabdeckung zu unterscheiden. Ein PICO kann im europäischen Verfahren vollständig definiert sein und dennoch ohne vergleichende Ergebnisse bleiben.
Diese Zusammenhänge sind für das JCA-Scoping und die Entwicklung des Assessment Scope zentral. Der Fall Itvisma liefert dazu ein konkretes Beispiel aus einem abgeschlossenen europäischen Bewertungsverfahren und einer anschließenden nationalen Nutzenbewertung.
Die IQWiG-Bewertung zeigt dabei keine grundsätzliche Abweichung von der europäischen klinischen Bewertung. Sie macht vielmehr sichtbar, welche Konsequenz eine bereits im JCA erkennbare Evidenzlücke für eine konkrete nationale Bewertungsfrage haben kann.
Für die weitere Umsetzung von EU HTA liegt darin eine zentrale Erkenntnis: Der gemeinsame Assessment Scope schafft einen europäischen Rahmen für klinische Fragestellungen. Ob die darin enthaltenen national relevanten PICOs mit belastbarer vergleichender Evidenz beantwortet werden können, entscheidet sich jedoch wesentlich früher, bei der Planung klinischer Studien, der Auswahl geeigneter Comparatoren und der Vorbereitung möglicher vergleichender Analysen.
Quellen
- Europäische Kommission: Joint Clinical Assessment Report – Onasemnogene abeparvovec (Itvisma), JCA-MP-2024-12. Veröffentlicht am 7. September 2026.
- Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen: Onasemnogen abeparvovec – Dossierbewertung A26-99. Version 1.0 vom 28. Oktober 2026.
- Gemeinsamer Bundesausschuss: Nutzenbewertungsverfahren zu Onasemnogen abeparvovec.
- Europäische Union: Verordnung (EU) 2021/2282 über die Bewertung von Gesundheitstechnologien.