Onasemnogene abeparvovec (Itvisma) : les enseignements du premier recours au dossier européen dans l’évaluation allemande

La question allemande figurait déjà dans le périmètre de l'évaluation clinique commune (JCA) sous le PICO 12. Le périmètre final comptait douze PICO, dont sept disposaient de résultats comparatifs. Pour le PICO 12, les données disponibles ne permettaient pas une comparaison appropriée pour la population allemande et le traitement individualisé retenu par le G-BA.

Le cas Itvisma montre comment les informations d'un dossier européen peuvent alimenter l'évaluation allemande. L'inclusion d'une question dans le périmètre de la JCA ne fournit pas à elle seule les données nécessaires pour y répondre.

Douze PICO dans la JCA, mais des résultats comparatifs pour sept seulement

La JCA de l'onasemnogene abeparvovec (JCA-MP-2024-12) comportait douze questions PICO dans son périmètre final, sans que des données comparatives soient disponibles pour chacune d'elles. Le périmètre initial comptait quatorze PICO. Deux ont été retirés après la restriction de l'indication demandée aux patients âgés de deux ans ou plus. Des résultats comparatifs ont été présentés pour sept des douze PICO restants.

Les populations étaient notamment définies selon le nombre de copies du gène SMN2 et le statut ambulatoire. Les comparateurs comprenaient le nusinersen, le risdiplam, les meilleurs soins de support (best supportive care, BSC), l'onasemnogene abeparvovec administré par voie intraveineuse ainsi que différentes options de traitement individualisé.

Le périmètre européen couvrait ainsi plusieurs questions cliniques distinctes. Les études disponibles n'étaient cependant pas adaptées de la même manière à chacune de ces questions.

Le guide sur la définition du périmètre de l'évaluation clinique commune et des PICO explique comment ces questions sont établies. Les sept PICO disposant de résultats ne correspondaient pas à sept comparaisons cliniques indépendantes. Plusieurs questions reposaient sur les mêmes études et comparaisons indirectes.

Le rapport JCA relève aussi les limites d'une classification fondée sur les anciens types de SMA. Les évaluateurs européens ont critiqué l'attribution rétrospective du type 3 à des patients de STEER sur le seul critère de l'âge d'apparition des symptômes, alors qu'aucun n'avait jamais marché de façon autonome. Cette réserve concernait une analyse en sous-groupes, et non la définition du PICO 12. Elle souligne l'importance de la caractérisation clinique des populations pour l'évaluation des données (rapport JCA, section 4.4.1, p. 138).

Pour interpréter la JCA, il faut donc distinguer le périmètre des questions retenues et les données permettant d'y répondre. Un PICO définit une question clinique à examiner au niveau européen. La possibilité d'y apporter une réponse comparative dépend du programme de développement clinique et des comparaisons réalisables.

Les données cliniques d'Itvisma ne couvraient pas toutes les populations PICO

Les principales données randomisées sur Itvisma provenaient de l'étude STEER, dont la population était plus restreinte que plusieurs populations définies dans le périmètre de la JCA. STEER évaluait l'administration intrathécale d'onasemnogene abeparvovec chez des patients non ambulatoires présentant au maximum quatre copies du gène SMN2.

STEER a fourni des résultats randomisés face à une procédure simulée (sham), mais aucune comparaison directe avec le nusinersen ou le risdiplam. Dans la JCA, la comparaison avec la procédure simulée a été examinée au regard des meilleurs soins de support. Le laboratoire a recouru à des comparaisons indirectes pour estimer les effets relatifs face à ces traitements actifs.

Ces analyses s'appuyaient notamment sur CHERISH, SUNFISH Part 2 et d'autres études chez des patients préalablement traités. Les ajustements statistiques visaient à tenir compte des différences entre populations et à permettre des comparaisons avec les traitements retenus dans le périmètre d'évaluation.

Les enjeux méthodologiques identifiés dans les premiers rapports d'évaluation clinique commune éclairent ces comparaisons indirectes. Les évaluateurs européens ont relevé plusieurs limites méthodologiques : différences entre les caractéristiques des patients, choix des facteurs pronostiques et modalités d'ajustement, ainsi que réduction de la taille effective des échantillons dans certaines analyses. Ces éléments limitaient l'interprétation des comparaisons indirectes.

De telles difficultés peuvent survenir lorsque des essais aux critères d'inclusion différents sont rapprochés a posteriori. Dans une JCA, elles prennent une importance particulière : les données doivent permettre d'évaluer plusieurs comparateurs tout en restant applicables à la population définie pour chaque PICO.

Malgré leurs limites méthodologiques, les comparaisons indirectes ont fourni des résultats pour certaines populations. Pour le PICO 12, les données disponibles sur l'intervention étaient déjà trop limitées pour mener une analyse comparative. Changer de méthode statistique n'aurait pas permis de combler cette absence de données (rapport JCA, p. 28–31 et section 4.3.5).

Le PICO 12 illustre les limites de l'utilisation nationale des données européennes

La question de l'évaluation allemande du bénéfice supplémentaire dans le cadre de l'AMNOG correspondait au PICO 12 du dossier européen de JCA. Aucune donnée comparative appropriée n'était cependant disponible pour cette question.

L'IQWiG a explicitement confirmé cette correspondance dans son rapport A26-99. La population concernait les patients âgés de deux ans ou plus atteints de SMA 5q, présentant au moins quatre copies de SMN2 et une SMA de type 2, 3, 4 ou de type non défini.

Le Comité fédéral commun allemand (Gemeinsamer Bundesausschuss, G-BA) avait retenu comme traitement comparateur approprié au sens de la procédure allemande (zweckmäßige Vergleichstherapie, zVT) un traitement individualisé parmi le nusinersen, le risdiplam et les meilleurs soins de support.

La question allemande figurait donc dans le périmètre européen. Les données disponibles ne permettaient toutefois pas de documenter de manière appropriée à la fois la population concernée et le comparateur individualisé exigé pour l'évaluation allemande.

STEER incluait des patients présentant au maximum quatre copies de SMN2. Le PICO 12 visait au contraire des patients ayant au moins quatre copies, y compris des nombres de copies supérieurs. Des différences existaient également dans la caractérisation clinique des patients et dans la stratégie comparative demandée.

Une partie des patients ayant exactement quatre copies pouvait relever des deux définitions. Ce chevauchement ne suffisait toutefois pas à établir une comparaison appropriée pour l'ensemble de la population allemande face au traitement individualisé retenu par le G-BA.

Le laboratoire et l'IQWiG ont tous deux constaté l'absence d'essai contrôlé randomisé comparant directement l'onasemnogene abeparvovec à ce traitement. Le dossier européen ne présentait pas non plus de résultats comparatifs correspondants pour le PICO 12.

L'IQWiG a donc conclu à l'absence de bénéfice supplémentaire démontré par rapport au traitement comparateur approprié. La décision définitive dans la procédure allemande revient au G-BA.

Pour comprendre la portée européenne du cas, l'élément principal est l'origine de cette lacune de données. La question allemande avait été intégrée au périmètre de la JCA, mais les études disponibles ne permettaient pas d'y répondre.

Il existe ainsi une différence entre la prise en compte formelle d'une exigence nationale lors du cadrage PICO et sa couverture effective par le programme clinique. L'inclusion d'un PICO ne garantit ni l'existence d'une étude appropriée ni la faisabilité méthodologique d'une comparaison indirecte.

Renvois au dossier européen dans l'AMNOG avant la publication du rapport JCA

Dans le cas Itvisma, le laboratoire a utilisé la possibilité prévue à l'article 4, paragraphe 2a, de l'ordonnance allemande AM-NutzenV de renvoyer à des informations du dossier européen de JCA. Ces renvois concernaient la question allemande, qui correspondait au PICO 12 de ce dossier. Le guide du dossier de JCA décrit la soumission européenne des données cliniques.

Le dossier européen et le rapport final de JCA ne jouaient pas le même rôle. Le groupe de coordination européen sur l'évaluation des technologies de santé a approuvé la JCA le 16 juillet 2026, mais le rapport n'a été publié que le 7 septembre. À la date déterminante du 31 juillet pour la soumission du dossier allemand, le rapport n'était donc pas publié et ne pouvait pas être pris en compte par l'IQWiG conformément à l'article 7, paragraphe 1, point 2, de l'AM-NutzenV.

Les renvois aux informations du dossier européen étaient en revanche autorisés et ont constitué une base supplémentaire pour l'évaluation allemande dans le cadre de l'AMNOG. Le dossier ne contenait toutefois aucune donnée comparative pour le PICO 12. Cette possibilité de renvoi ne pouvait donc pas combler l'absence de données.

Le cas distingue deux conditions pour utiliser des documents européens dans une évaluation nationale : ils doivent être disponibles à la date pertinente et contenir des données adaptées à la question examinée.

Les enseignements d'Itvisma pour le cadrage PICO et la planification des données cliniques

Le cas Itvisma montre que préparer une JCA ne consiste pas uniquement à couvrir formellement le plus grand nombre possible de PICO. Il faut également déterminer si les études et les analyses disponibles peuvent fournir des résultats comparatifs appropriés pour les différentes questions retenues.

Le périmètre européen rassemble les demandes de plusieurs États membres. Il peut ainsi inclure des populations, des comparateurs et des critères de jugement qui n'avaient pas été envisagés dans les mêmes combinaisons lors de la conception initiale du développement clinique.

Pour Itvisma, cette difficulté apparaît notamment dans les catégories définies par le nombre de copies de SMN2 et dans les choix de comparateurs. STEER et les comparaisons indirectes complémentaires ont permis d'aborder plusieurs questions européennes. Ils n'ont pas apporté de données comparatives appropriées pour la population allemande du PICO 12.

Trois implications en découlent pour la planification précoce des données cliniques.

Premièrement, les populations susceptibles d'être pertinentes au niveau national doivent être anticipées lors de la définition de la stratégie de développement clinique. Les critères d'inclusion, les caractéristiques génétiques et les sous-groupes cliniques peuvent déterminer l'utilisation possible des résultats pour un PICO ultérieur.

Deuxièmement, la faisabilité des comparaisons avec les traitements pertinents doit être examinée en amont. La disponibilité d'essais sur le nusinersen ou le risdiplam ne suffit pas si les populations et les conditions d'étude ne permettent pas une comparaison indirecte méthodologiquement défendable.

Troisièmement, il faut distinguer la présence d'une question dans le périmètre d'évaluation de sa couverture effective par les données. Un PICO peut être précisément défini au niveau européen tout en restant sans résultats comparatifs.

Ces enjeux concernent le cadrage PICO et la définition du périmètre d'évaluation de la JCA. Itvisma en fournit une illustration concrète, à partir d'une évaluation européenne achevée et de son utilisation dans une procédure allemande.

Sur ce point, la conclusion de l'IQWiG ne contredit pas fondamentalement l'évaluation clinique européenne. Elle exprime, dans le cadre de l'AMNOG, la conséquence nationale d'une lacune de données déjà visible dans la JCA.

Pour la mise en œuvre de l'EU HTA, l'enseignement est précis : le périmètre commun définit les questions cliniques à examiner au niveau européen. La possibilité de répondre aux PICO pertinents pour chaque pays dépend cependant de décisions prises bien plus tôt, lors de la conception des essais, du choix des comparateurs et de la préparation des analyses comparatives.

Sources

1. Commission européenne : Rapport d'évaluation clinique commune – Onasemnogene abeparvovec (Itvisma), JCA-MP-2024-12. Publication le 7 septembre 2026.
2. IQWiG : Onasemnogen abeparvovec – rapport d'évaluation A26-99. Version 1.0 du 28 octobre 2026.
3. G-BA : Procédure allemande d'évaluation de l'onasemnogene abeparvovec.
4. Union européenne : règlement (UE) 2021/2282 concernant l'évaluation des technologies de santé.