Lurbinectedin und Tarlatamab: Was die G-BA-Nutzenbewertungen nach dem JCA zeigen

Die G-BA-Nutzenbewertungen von Lurbinectedin (Zepzelca) und Tarlatamab (Imdylltra) vom 1. Oktober 2026 zeigen Unterschiede zwischen der europäischen gemeinsamen klinischen Bewertung (Joint Clinical Assessment, JCA) und der deutschen frühen Nutzenbewertung nach AMNOG. Obwohl für beide Wirkstoffe randomisierte vergleichende Evidenz vorliegt, unterscheiden sich die Bewertungen insbesondere bei der Berücksichtigung patientenberichteter Endpunkte, der Einordnung von Sicherheitsdaten und dem Umgang mit methodischen Unsicherheiten.

Beide Wirkstoffe werden bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom im extensiven Stadium (Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer, ES-SCLC) in unterschiedlichen Behandlungssituationen eingesetzt. Während das JCA zu Lurbinectedin einen direkten Vergleich innerhalb einer PICO-Fragestellung umfasste, wurden für Tarlatamab sieben PICOs mit unterschiedlichen direkten und indirekten Evidenzansätzen bewertet.

Bereits die erste deutsche Nutzenbewertung nach einem JCA zu Tovorafenib (Ojemda) hatte Unterschiede zwischen europäischer und nationaler Evidenzbewertung aufgezeigt. Die beiden neuen Verfahren erweitern diese Erfahrungen um randomisierte Studien und ermöglichen eine differenziertere Einordnung der nationalen Evidenzanforderungen.

Lurbinectedin und Tarlatamab: Zwei unterschiedliche Evidenzsituationen im JCA

Die Joint Clinical Assessments zu Lurbinectedin und Tarlatamab unterscheiden sich deutlich hinsichtlich des Assessment Scope und der verfügbaren vergleichenden Evidenz. Das IQWiG war bei beiden Verfahren als Assessor beteiligt.

Lurbinectedin ist in Kombination mit Atezolizumab als Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit ES-SCLC zugelassen, deren Erkrankung nach einer Erstlinien-Induktionstherapie mit Atezolizumab, Carboplatin und Etoposid nicht progredient ist. Die europäische Bewertung umfasste eine Patientenpopulation und ein PICO. Grundlage war die randomisierte kontrollierte Studie IMforte mit einem direkten Vergleich gegenüber Atezolizumab.

Tarlatamab wird dagegen als Monotherapie nach Krankheitsprogression unter oder nach einer platinbasierten Erstlinienchemotherapie eingesetzt. Der gegen Delta-like Ligand 3 (DLL3) gerichtete bispezifische T-Zell-Engager wurde im JCA anhand von vier Patientenpopulationen und sieben PICOs bewertet. Neben direkten Vergleichen aus der randomisierten Studie DeLLphi-304 wurden Netzwerk-Metaanalysen und ein Matching-Adjusted Indirect Comparison (MAIC) vorgelegt.

Die beiden Verfahren ermöglichen damit eine Gegenüberstellung unterschiedlicher Evidenzsituationen: einer vergleichsweise klar abgegrenzten Fragestellung mit direkter randomisierter Evidenz und einer komplexeren Bewertung mit mehreren Populationen, Vergleichstherapien und indirekten Analysen.

Lurbinectedin: Wie der G-BA die IMforte-Studie bewertet

Ein PICO und ein direkter Vergleich im JCA zu Lurbinectedin

Das JCA zu Lurbinectedin in Kombination mit Atezolizumab stützte sich auf den direkten Vergleich mit Atezolizumab aus der randomisierten Studie IMforte. Die europäische Bewertung identifizierte dabei mehrere Einschränkungen hinsichtlich der Studienpopulation, der Ergebnissicherheit und der Interpretation einzelner Endpunkte.

Die Studienpopulation deckte nicht das gesamte zugelassene Anwendungsgebiet ab. Patientinnen und Patienten mit einem ECOG-Performance-Status von mindestens 2 sowie mit ZNS-Metastasen zu Studienbeginn waren ausgeschlossen.

Weitere Unsicherheiten ergaben sich aus dem offenen Studiendesign und den niedrigen sowie zwischen den Behandlungsarmen unausgeglichenen Rücklaufquoten patientenberichteter Endpunkte.

Für die Bewertung standen zwei Datenschnitte zur Verfügung. Die JCA-Assessoren berücksichtigten den späteren Datenschnitt aufgrund der höheren Datenreife. In diesem zeigte sich ein geringerer Behandlungseffekt auf das Gesamtüberleben, der keine statistische Signifikanz erreichte.

Für das progressionsfreie Überleben (PFS) ergab sich dagegen ein statistisch signifikanter Vorteil von Lurbinectedin in Kombination mit Atezolizumab gegenüber der Atezolizumab-Monotherapie.

Gleichzeitig zeigten sich statistisch signifikante Nachteile in einzelnen Skalen der EORTC-Fragebögen QLQ-C30 und QLQ-LC13 sowie bei schweren unerwünschten Ereignissen mit CTCAE-Grad ≥ 3, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und Therapieunterbrechungen aufgrund unerwünschter Ereignisse.

Die europäische Bewertung stellte damit sowohl einen Vorteil bei der Krankheitsprogression als auch Nachteile bei patientenberichteten Endpunkten und der Sicherheit dar.

Warum der G-BA mehrere IMforte-Endpunkte nicht berücksichtigt

Der G-BA berücksichtigte in der Nutzenbewertung von Lurbinectedin mehrere im JCA dargestellte Endpunkte nicht. Ausschlaggebend waren insbesondere die nationale Bewertung der Patientenrelevanz, die Operationalisierung patientenberichteter Endpunkte und methodische Einschränkungen der Datenerhebung.

Wie die europäischen Assessoren zog auch der G-BA den späteren Datenschnitt der IMforte-Studie heran. Die Unterschiede zwischen den Bewertungen beruhen daher nicht auf einem grundsätzlich anderen Datenstand, sondern vor allem auf der Auswahl und methodischen Einordnung der Ergebnisse.

Das progressionsfreie Überleben und das Tumoransprechen wurden entsprechend der deutschen Bewertungspraxis nicht berücksichtigt. Für das PFS bedeutet ein statistisch signifikanter Unterschied damit nicht automatisch, dass dieser Endpunkt in die nationale Zusatznutzenbewertung einfließt.

Bei den patientenberichteten Endpunkten erkannte der G-BA die EORTC-Fragebögen grundsätzlich als patientenrelevant an. Die vorgelegte Operationalisierung als Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung wurde jedoch aufgrund deutlich unterschiedlicher Behandlungs- und Beobachtungsdauern zwischen den Studienarmen als nicht adäquat bewertet.

Hinzu kamen rapide abnehmende und zwischen den Behandlungsarmen differierende Rücklaufquoten. Da nach einem Behandlungsabbruch keine entsprechende Nachbeobachtung erfolgte, bestand das Risiko einer informativen Zensierung. Die Gründe für die Zensierung ließen sich anhand der vorgelegten Unterlagen zudem nicht ausreichend nachvollziehen.

Der G-BA bewertete das Verzerrungspotenzial auf Endpunktebene deshalb sowohl für patientenberichtete Endpunkte als auch für unerwünschte Ereignisse als hoch.

Die im JCA festgestellten Nachteile in einzelnen EORTC-Subskalen flossen aufgrund der methodischen Einschränkungen nicht in die nationale Bewertung ein. Auch Therapieunterbrechungen aufgrund unerwünschter Ereignisse wurden nicht berücksichtigt, da dieser Endpunkt im Rahmen der deutschen Nutzenbewertung nicht herangezogen wird.

In der Gesamtschau verblieben insbesondere die Nachteile bei schweren unerwünschten Ereignissen mit CTCAE-Grad ≥ 3 und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen.

Lurbinectedin besitzt Orphan-Drug-Status. Der Zusatznutzen gilt deshalb aufgrund der Zulassung gesetzlich als belegt. Die Bewertung betrifft das Ausmaß dieses Zusatznutzens, das auf Grundlage der vorliegenden Evidenz als nicht quantifizierbar eingeordnet wird.

Für das weitere Verfahren bleibt relevant, wie die festgestellten Sicherheitsnachteile im Stellungnahmeverfahren, in der mündlichen Anhörung und bei der abschließenden Bestimmung des Zusatznutzenausmaßes berücksichtigt werden.

Der Fall Lurbinectedin zeigt damit, dass selbst bei einem einzigen PICO und einer direkten randomisierten Vergleichsstudie Unterschiede zwischen europäischer und nationaler Bewertung entstehen können.

Tarlatamab: Sieben JCA-PICOs und eine breitere nationale Bewertung

DeLLphi-304 und indirekte Vergleiche im JCA zu Tarlatamab

Das JCA zu Tarlatamab umfasste vier Patientenpopulationen und sieben PICOs mit mehreren Vergleichstherapien. Die Patientenpopulationen wurden insbesondere anhand des Intervalls bis zur Krankheitsprogression und der Eignung für eine erneute platinbasierte Chemotherapie differenziert.

Zu den im europäischen Assessment Scope berücksichtigten Vergleichstherapien gehörten Topotecan, Cyclophosphamid/Doxorubicin/Vincristin (CAV) und eine erneute platinbasierte Chemotherapie.

Amgen legte für sämtliche sieben PICOs Evidenz vor. Die Art der verfügbaren Vergleiche unterschied sich jedoch erheblich:

• Für PICO 1, 4 und 6 wurde ein direkter Vergleich von Tarlatamab gegenüber Topotecan auf Grundlage der randomisierten Studie DeLLphi-304 vorgelegt.
• Für PICO 3 und 5 wurden Netzwerk-Metaanalysen durchgeführt.
• Für PICO 2 wurde ein MAIC vorgelegt.
• Für PICO 7 stand lediglich ein indirekter Vergleich für einen einzelnen Endpunkt zur Verfügung.

Im direkten Vergleich zeigte sich über die PICOs 1, 4 und 6 hinweg ein weitgehend konsistentes Ergebnismuster. Für Tarlatamab ergaben sich Vorteile beim Gesamtüberleben, bei patientenberichteten Endpunkten und bei der Sicherheit.

Die indirekten Vergleiche waren dagegen mit erheblichen methodischen Einschränkungen verbunden. Die JCA-Assessoren kamen zu dem Ergebnis, dass die erforderlichen Ähnlichkeitsannahmen wesentlich verletzt waren. Die Aussagesicherheit der indirekten Evidenz wurde entsprechend als sehr gering eingeschätzt.

Der JCA-Report unterschied somit zwischen der vergleichsweise aussagekräftigen direkten randomisierten Evidenz und den deutlich stärker eingeschränkten indirekten Analysen.

Für die deutsche Nutzenbewertung stellte sich anschließend die Frage, welche Ergebnisse der DeLLphi-304-Studie für die zugelassene Gesamtpopulation verwertbar sind und inwieweit die Studiendaten den deutschen Versorgungskontext abbilden.

Tarlatamab beim G-BA: Überlebensvorteil und Einschränkungen der Ergebnissicherheit

Die G-BA-Nutzenbewertung zu Tarlatamab zeigt einen statistisch signifikanten Vorteil beim Gesamtüberleben gegenüber Chemotherapie. Gleichzeitig identifiziert der G-BA Einschränkungen bei der Übertragbarkeit der Studienergebnisse und der methodischen Verwertbarkeit einzelner Endpunkte.

Anders als der europäische Assessment Scope mit vier getrennten Patientenpopulationen orientiert sich die nationale Bewertung an der breiteren Population des zugelassenen Anwendungsgebiets.

Für das Gesamtüberleben zeigte sich in der Studie DeLLphi-304 ein statistisch signifikanter Vorteil von Tarlatamab gegenüber Chemotherapie mit einer Hazard Ratio von 0,60 (95-%-Konfidenzintervall [KI]: 0,47–0,77; p < 0,001).

Auch bei schweren unerwünschten Ereignissen mit CTCAE-Grad ≥ 3 ergab sich ein statistisch signifikanter Vorteil (HR 0,46; 95-%-KI: 0,37–0,58; p < 0,001). Für Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse zeigte sich ebenfalls ein Vorteil (HR 0,37; 95-%-KI: 0,19–0,72; p = 0,002).

Bei den patientenberichteten Endpunkten berücksichtigte der G-BA nur einen Teil der vorgelegten Ergebnisse.

In den Responderanalysen des EORTC QLQ-C30 zeigte sich für die Zeit bis zur ersten Verschlechterung um mindestens zehn Punkte in der Symptomskala Diarrhö ein statistisch signifikanter Vorteil von Tarlatamab (HR 0,67; 95-%-KI: 0,49–0,92; p = 0,01).

Für die Symptomskala Appetitverlust ergab sich dagegen ein statistisch signifikanter Nachteil (HR 1,27; 95-%-KI: 1,02–1,59; p = 0,04).

Weitere patientenberichtete Endpunkte wurden aufgrund methodischer Einschränkungen nicht berücksichtigt. Das betraf insbesondere die Erhebungssituation und die Vollständigkeit der verfügbaren Daten.

Das Erhebungsintervall von sechs Wochen wurde als zu groß bewertet, um zwischenzeitlich auftretende Verschlechterungsereignisse ausreichend sicher auszuschließen. Zusätzlich lagen die Rücklaufquoten bei mehreren Instrumenten bereits zum ersten oder zweiten Erhebungszeitpunkt nach Studienbeginn unter 70 Prozent.

Für das Einzelitem GP5 des FACT-G bestanden darüber hinaus Unsicherheiten hinsichtlich der inhaltlichen Validität und weiterer psychometrischer Gütekriterien. Insbesondere blieb unklar, ob das gesamte Nebenwirkungsspektrum einer Behandlung durch dieses Einzelitem valide erfasst werden kann.

Wie bei Lurbinectedin wurden das progressionsfreie Überleben und das Tumoransprechen nicht für die nationale Nutzenbewertung herangezogen.

Neben der Endpunktbewertung identifizierte der G-BA weitere Unsicherheiten hinsichtlich der Übertragbarkeit auf die deutsche Versorgung.

Die Studie DeLLphi-304 wurde international durchgeführt. Fast ein Drittel der Patientinnen und Patienten im Kontrollarm erhielt eine Behandlung, die in Deutschland nicht zugelassen ist. Dadurch ergeben sich Einschränkungen für die Interpretation des Vergleichs im deutschen Versorgungskontext.

Zudem wurde Tarlatamab bei fast einem Drittel der Patientinnen und Patienten im Interventionsarm nicht entsprechend der Fachinformation eingesetzt, da eine Fortsetzung der Behandlung nach radiologischer Progression erlaubt war.

Auch das offene Studiendesign, unterschiedliche Behandlungszeiten und abnehmende sowie zwischen den Studienarmen differierende Rücklaufquoten führten zu einem hohen Verzerrungspotenzial bei patientenberichteten Endpunkten und unerwünschten Ereignissen.

Für das Gesamtüberleben verwies der G-BA außerdem auf die noch laufende Nachbeobachtung. Zum betrachteten Datenschnitt nahmen 56,3 Prozent der Patientinnen und Patienten im Tarlatamab-Arm und 40,0 Prozent im Chemotherapie-Arm weiterhin an der Studie teil. Der Effektschätzer könnte sich mit zunehmender Datenreife noch verändern.

Tarlatamab zeigt damit eine andere Evidenzsituation als Lurbinectedin. Während bei Lurbinectedin insbesondere Sicherheitsnachteile in der nationalen Gesamtschau verbleiben, liegen für Tarlatamab statistisch signifikante Vorteile beim Gesamtüberleben und bei mehreren Sicherheitsendpunkten vor.

Die abschließende Einordnung des Zusatznutzenausmaßes bleibt dem weiteren G-BA-Verfahren vorbehalten.

JCA und G-BA im Vergleich: Welche Unterschiede zeigen Lurbinectedin und Tarlatamab?

Die Bewertungen von Lurbinectedin und Tarlatamab zeigen, dass randomisierte vergleichende Evidenz allein keine identische Ergebnisbewertung auf europäischer und nationaler Ebene gewährleistet. Unterschiede entstehen insbesondere durch den jeweiligen Assessment Scope, die Auswahl und Operationalisierung von Endpunkten sowie die Anforderungen an die Ergebnissicherheit.

Ein wesentlicher Unterschied liegt in der Behandlung patientenberichteter Endpunkte.

Bei beiden Wirkstoffen wurden im JCA Ergebnisse dargestellt, die in der deutschen Nutzenbewertung nicht oder nur eingeschränkt berücksichtigt wurden. Die Gründe unterscheiden sich im Detail, betreffen aber wiederkehrende methodische Fragen: Erhebungsintervalle, Rücklaufquoten, Beobachtungszeiten, Zensierung und die Validität der verwendeten Instrumente.

Auch die Bewertung von PFS und Tumoransprechen zeigt eine wiederkehrende Differenz. Diese Endpunkte können im europäischen Assessment Scope relevant sein, ohne dass sie in der vorgelegten Operationalisierung die Anforderungen der deutschen Nutzenbewertung erfüllen.

Bei Tarlatamab kommt die Übertragbarkeit der internationalen Studienergebnisse auf den deutschen Versorgungskontext hinzu. Die Auswahl der Vergleichstherapien und die tatsächliche Durchführung der Behandlung beeinflussen, wie die beobachteten Effekte national eingeordnet werden können.

Die beiden Verfahren zeigen deshalb unterschiedliche Herausforderungen innerhalb derselben Schnittstelle zwischen JCA und AMNOG. Bei Lurbinectedin steht vor allem die methodische Verwertbarkeit einzelner Ergebnisse im Vordergrund. Bei Tarlatamab ist zusätzlich entscheidend, wie belastbar die statistisch signifikanten Vorteile unter den Bedingungen der deutschen Versorgung sind.

Warum die JCA-Berichte in den deutschen Nutzenbewertungen nicht berücksichtigt wurden

Die finalen JCA-Berichte zu Lurbinectedin und Tarlatamab konnten nach den Angaben des zugrunde liegenden Manuskripts aufgrund ihrer Veröffentlichungszeitpunkte nicht in die initialen deutschen Nutzenbewertungen einfließen. Die nationalen Bewertungen stützten sich auf die eingereichten Dossierunterlagen einschließlich der Verweise auf das europäische JCA-Dossier.

Dabei ist zwischen dem JCA-Dossier des pharmazeutischen Unternehmers und dem finalen JCA-Report zu unterscheiden.

Das JCA-Dossier enthält die für die europäische Bewertung eingereichten Studieninformationen, Analysen und Ergebnisse. Diese Inhalte können unter den geltenden Voraussetzungen im nationalen AMNOG-Dossier wiederverwendet oder durch konkrete Verweise eingebunden werden.

Der finale JCA-Report dokumentiert dagegen die Ergebnisse und methodischen Feststellungen der europäischen gemeinsamen klinischen Bewertung.

Für die praktische Verbindung zwischen JCA und AMNOG ist deshalb relevant, wann der europäische Bewertungsbericht veröffentlicht wird und in welcher Phase sich das nationale Nutzenbewertungsverfahren zu diesem Zeitpunkt befindet.

Die Verfahren zu Lurbinectedin und Tarlatamab verdeutlichen damit neben den unterschiedlichen Evidenzanforderungen eine zeitliche Herausforderung. Die Verfügbarkeit europäischer Dossierinhalte bedeutet nicht automatisch, dass auch der finale europäische Bewertungsbericht bereits für die nationale Nutzenbewertung vorliegt.

Was Lurbinectedin und Tarlatamab für künftige AMNOG-Bewertungen zeigen

Die Nutzenbewertungen von Lurbinectedin und Tarlatamab zeigen, dass die gemeinsame klinische Bewertung auf europäischer Ebene wesentliche Evidenzunsicherheiten identifiziert, die nationale Verwertbarkeit der Ergebnisse jedoch weiterhin eigenständig geprüft wird.

Beide JCA-Berichte thematisieren methodische Einschränkungen der vorgelegten Evidenz. Dazu gehören das offene Studiendesign, unvollständige patientenberichtete Daten und die Grenzen indirekter Vergleiche. Die deutschen Nutzenbewertungen greifen entsprechende Unsicherheiten auf, wenden bei der Auswahl und Operationalisierung der Endpunkte jedoch die nationalen Bewertungsmaßstäbe an.

Bei Lurbinectedin führt dies dazu, dass mehrere im JCA dargestellte Ergebnisse nicht in die nationale Gesamtschau eingehen und insbesondere Sicherheitsnachteile verbleiben.

Bei Tarlatamab bleiben statistisch signifikante Vorteile beim Gesamtüberleben und bei schweren unerwünschten Ereignissen bestehen. Gleichzeitig schränken Unterschiede zum deutschen Versorgungskontext und methodische Unsicherheiten die Interpretation der Ergebnisse ein.

Für pharmazeutische Unternehmen ergibt sich daraus ein konkreter Vorbereitungspunkt: Bereits bei der Planung und Aufbereitung klinischer Evidenz muss berücksichtigt werden, ob Endpunkte, Erhebungsintervalle, Beobachtungszeiten, Vergleichstherapien und Analysen auch den Anforderungen der späteren nationalen Nutzenbewertung entsprechen. Siehe dazu den JCA-Dossier-Guide und den AMNOG-Verfahrensguide.

Die ersten Verfahren liefern damit wichtige praktische Erfahrungen für die Verbindung von JCA und AMNOG. Sie zeigen, welche Evidenz auf europäischer Ebene gemeinsam bewertet werden kann und an welchen Stellen die nationale Bewertung weiterhin zu einer anderen Auswahl und Einordnung der Ergebnisse gelangt.

Eine abschließende Beurteilung, in welchem Umfang das JCA die nationalen Bewertungsverfahren langfristig entlastet, lässt sich aus diesen ersten Fällen noch nicht ableiten.