Lurbinectédine et tarlatamab : ce que révèlent les évaluations allemandes après les JCA

Les évaluations publiées le 1er octobre 2026 par le Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA) concernant la lurbinectédine (Zepzelca) et le tarlatamab (Imdylltra) mettent en évidence des différences entre l'évaluation clinique commune européenne (Joint Clinical Assessment, JCA) et l'évaluation allemande des médicaments dans le cadre de l'AMNOG. Bien que les deux traitements disposent de données comparatives issues d'essais randomisés, les évaluations divergent notamment dans la prise en compte des résultats rapportés par les patients, l'interprétation des données de tolérance et l'appréciation des incertitudes méthodologiques.

Les deux médicaments sont utilisés chez des adultes atteints d'un cancer bronchique à petites cellules de stade étendu (extensive-stage small-cell lung cancer, ES-SCLC), à des étapes différentes de la prise en charge. Le JCA de la lurbinectédine portait sur une seule question PICO et une comparaison directe. Celui du tarlatamab couvrait sept questions PICO, étayées par des comparaisons directes et indirectes.

La première évaluation allemande faisant suite à un JCA, celle du tovorafénib (Ojemda), avait déjà mis en évidence des différences entre les appréciations européenne et nationale des données cliniques. Les deux procédures suivantes apportent des enseignements supplémentaires issus d'essais randomisés et permettent de mieux cerner les exigences méthodologiques allemandes.

Lurbinectédine et tarlatamab : deux configurations de données cliniques distinctes dans les JCA

Les JCA de la lurbinectédine et du tarlatamab diffèrent sensiblement par leur périmètre d'évaluation et les données comparatives disponibles. L'Institut allemand pour la qualité et l'efficience des soins de santé (IQWiG) a participé aux deux procédures en qualité d'assesseur.

La lurbinectédine, associée à l'atézolizumab, est autorisée en traitement d'entretien chez les adultes atteints d'un ES-SCLC dont la maladie n'a pas progressé après un traitement d'induction de première ligne associant atézolizumab, carboplatine et étoposide. L'évaluation européenne portait sur une population et une question PICO. Elle reposait sur l'essai contrôlé randomisé IMforte, comparant directement l'association à l'atézolizumab seul.

Le tarlatamab est utilisé en monothérapie après progression de la maladie pendant ou après une chimiothérapie de première ligne à base de platine. Cet engageur bispécifique de lymphocytes T ciblant le ligand delta-like 3 (DLL3) a été évalué dans quatre populations et selon sept questions PICO. Outre les comparaisons directes issues de l'essai randomisé DeLLphi-304, le dossier comportait des méta-analyses en réseau et une comparaison indirecte ajustée par appariement (matching-adjusted indirect comparison, MAIC).

Ces procédures permettent donc de confronter une question relativement circonscrite, documentée par un essai comparatif randomisé, à une évaluation plus complexe faisant intervenir plusieurs populations, comparateurs et analyses indirectes.

Lurbinectédine : comment le G-BA a évalué l'essai IMforte

Une question PICO et une comparaison directe dans le JCA de la lurbinectédine

Le JCA de la lurbinectédine associée à l'atézolizumab reposait sur la comparaison directe avec l'atézolizumab seul dans l'essai randomisé IMforte. L'évaluation européenne a relevé plusieurs limites concernant la population étudiée, la fiabilité des résultats et l'interprétation de certains critères de jugement.

La population de l'essai ne couvrait pas l'ensemble de l'indication autorisée. Les patients présentant un indice de performance ECOG d'au moins 2 ou des métastases du système nerveux central à l'inclusion avaient été exclus.

D'autres incertitudes tenaient au caractère ouvert de l'essai et aux faibles taux de réponse aux questionnaires de résultats rapportés par les patients, déséquilibrés entre les bras de traitement.

Deux dates de gel des données étaient disponibles. Les assesseurs du JCA ont retenu la plus récente en raison d'une meilleure maturité des données. L'effet observé sur la survie globale y était plus faible et n'atteignait pas le seuil de significativité statistique.

En revanche, la survie sans progression (SSP) présentait un avantage statistiquement significatif en faveur de l'association lurbinectédine-atézolizumab par rapport à l'atézolizumab seul.

Des résultats statistiquement significatifs défavorables à l'association ont également été observés sur certaines échelles des questionnaires EORTC QLQ-C30 et QLQ-LC13, ainsi que pour les événements indésirables sévères de grade CTCAE ≥ 3, les événements indésirables graves et les interruptions de traitement dues à des événements indésirables.

L'évaluation européenne rapportait donc à la fois un avantage sur la progression de la maladie et des résultats défavorables concernant certains critères rapportés par les patients et la tolérance.

Pourquoi le G-BA n'a pas retenu plusieurs critères de jugement d'IMforte

Dans son évaluation de la lurbinectédine, le G-BA n'a pas retenu plusieurs critères de jugement présentés dans le JCA. Les principales raisons concernaient la pertinence des critères pour les patients selon les exigences allemandes, leur définition opérationnelle et les limites méthodologiques du recueil des données.

Comme les assesseurs européens, le G-BA a utilisé la date de gel des données la plus récente de l'essai IMforte. Les divergences tiennent donc surtout à la sélection et à l'interprétation méthodologique des résultats, et non à l'utilisation de jeux de données fondamentalement différents.

La survie sans progression et la réponse tumorale n'ont pas été retenues dans l'évaluation allemande, conformément à l'appréciation nationale des mesures soumises. Un résultat statistiquement significatif sur la SSP ne contribue donc pas automatiquement à l'évaluation du bénéfice supplémentaire dans le cadre de l'AMNOG.

Le G-BA a reconnu que les questionnaires EORTC pouvaient, en principe, mesurer des dimensions pertinentes pour les patients. Il a toutefois jugé inadaptée l'analyse du délai jusqu'à une détérioration confirmée, compte tenu des différences importantes de durée de traitement et de suivi entre les bras.

Les taux de réponse aux questionnaires diminuaient rapidement et divergeaient entre les groupes. L'absence de suivi approprié après l'arrêt du traitement créait un risque de censure informative. Les documents soumis ne permettaient pas non plus d'identifier suffisamment les motifs de censure.

Le G-BA a par conséquent considéré le risque de biais comme élevé pour les résultats rapportés par les patients et les événements indésirables.

Les résultats défavorables relevés dans certaines sous-échelles EORTC lors du JCA n'ont pas été intégrés à l'évaluation nationale en raison de ces limites méthodologiques. Les interruptions temporaires de traitement dues à des événements indésirables ont également été écartées, ce critère n'étant pas retenu dans l'évaluation allemande.

Au terme de l'analyse, les résultats défavorables qui demeuraient concernaient notamment les événements indésirables sévères de grade CTCAE ≥ 3 et les événements indésirables graves.

La lurbinectédine bénéficie du statut de médicament orphelin. En droit allemand, le bénéfice supplémentaire est donc considéré comme établi du fait de l'autorisation de mise sur le marché. L'évaluation porte sur l'ampleur de ce bénéfice supplémentaire, jugée non quantifiable au regard des données disponibles.

La suite de la procédure, notamment les observations écrites, l'audition et la décision finale, déterminera comment les résultats défavorables en matière de tolérance seront pris en compte dans cette appréciation.

Le cas de la lurbinectédine montre ainsi que des divergences entre les évaluations européenne et allemande peuvent apparaître même avec une seule question PICO et un essai randomisé comparatif direct.

Tarlatamab : sept questions PICO dans le JCA et une population plus large dans l'évaluation allemande

DeLLphi-304 et comparaisons indirectes dans le JCA du tarlatamab

Le JCA du tarlatamab couvrait quatre populations de patients et sept questions PICO, avec plusieurs comparateurs. Les populations étaient notamment distinguées selon le délai avant progression et l'éligibilité à une nouvelle chimiothérapie à base de platine.

Les comparateurs définis dans le périmètre européen comprenaient le topotécan, l'association cyclophosphamide-doxorubicine-vincristine (CAV) et une nouvelle chimiothérapie à base de platine.

Amgen a présenté des données pour les sept questions PICO, mais la nature des comparaisons variait considérablement :

• Pour les PICO 1, 4 et 6, une comparaison directe entre le tarlatamab et le topotécan a été soumise à partir de l'essai randomisé DeLLphi-304.
• Les PICO 3 et 5 ont été étudiés par des méta-analyses en réseau.
• Une MAIC a été soumise pour le PICO 2.
• Pour le PICO 7, seule une comparaison indirecte portant sur un critère de jugement était disponible.

Les comparaisons directes présentaient des résultats globalement cohérents entre les PICO 1, 4 et 6, avec des avantages en faveur du tarlatamab sur la survie globale, certains résultats rapportés par les patients et la tolérance.

Les comparaisons indirectes présentaient en revanche d'importantes limites méthodologiques. Les assesseurs du JCA ont conclu que les hypothèses de similarité nécessaires n'étaient pas suffisamment respectées et ont jugé le niveau de confiance dans ces résultats très faible.

Le rapport JCA distinguait ainsi les données randomisées directes, relativement plus informatives, des analyses indirectes beaucoup plus incertaines.

L'évaluation allemande devait ensuite déterminer quels résultats de DeLLphi-304 étaient exploitables pour l'ensemble de la population couverte par l'indication et dans quelle mesure l'essai reflétait la pratique clinique en Allemagne.

Tarlatamab devant le G-BA : bénéfice sur la survie et incertitudes méthodologiques

L'évaluation du G-BA a mis en évidence un avantage statistiquement significatif du tarlatamab sur la survie globale par rapport à une chimiothérapie. Elle a également relevé des limites quant à la transposabilité des résultats aux soins pratiqués en Allemagne et à la fiabilité méthodologique de certains critères.

Contrairement au périmètre européen, qui distinguait quatre populations, l'évaluation nationale portait sur la population plus large correspondant à l'indication autorisée.

Dans l'essai DeLLphi-304, le tarlatamab a montré un avantage statistiquement significatif sur la survie globale par rapport à la chimiothérapie (hazard ratio [HR] : 0,60 ; intervalle de confiance à 95 % [IC 95 %] : 0,47–0,77 ; p < 0,001).

Des avantages statistiquement significatifs ont également été observés pour les événements indésirables sévères de grade CTCAE ≥ 3 (HR : 0,46 ; IC 95 % : 0,37–0,58 ; p < 0,001) et les arrêts définitifs du traitement pour événement indésirable (HR : 0,37 ; IC 95 % : 0,19–0,72 ; p = 0,002).

Pour les résultats rapportés par les patients, le G-BA n'a retenu qu'une partie des analyses soumises.

Dans les analyses de répondeurs du questionnaire EORTC QLQ-C30, le délai jusqu'à la première détérioration d'au moins dix points sur l'échelle des diarrhées présentait un avantage statistiquement significatif en faveur du tarlatamab (HR : 0,67 ; IC 95 % : 0,49–0,92 ; p = 0,01).

À l'inverse, un résultat statistiquement significatif défavorable au tarlatamab était observé pour la perte d'appétit (HR : 1,27 ; IC 95 % : 1,02–1,59 ; p = 0,04).

D'autres résultats rapportés par les patients ont été écartés pour des raisons méthodologiques, en particulier les modalités de recueil et l'exhaustivité des données.

Un intervalle de six semaines entre les évaluations a été jugé trop long pour exclure de manière fiable des épisodes de détérioration survenus entre deux visites. Pour plusieurs instruments, les taux de réponse étaient déjà inférieurs à 70 % lors de la première ou de la deuxième évaluation après l'inclusion.

L'item unique GP5 du questionnaire FACT-G soulevait également des incertitudes concernant sa validité de contenu et d'autres propriétés psychométriques. Il n'était notamment pas établi que cet item puisse rendre compte de façon valide de l'ensemble des effets indésirables d'un traitement.

Comme pour la lurbinectédine, la survie sans progression et la réponse tumorale n'ont pas été retenues dans l'évaluation allemande.

Le G-BA a également soulevé des questions de transposabilité à la pratique clinique allemande. L'essai DeLLphi-304 était international et près d'un tiers des patients du bras contrôle avaient reçu un traitement non autorisé en Allemagne. Cette situation limite l'interprétation de la comparaison dans le contexte allemand.

Par ailleurs, près d'un tiers des patients du bras tarlatamab avaient été traités dans des conditions ne correspondant pas aux informations du produit, puisque le traitement pouvait être poursuivi après une progression radiologique.

Le caractère ouvert de l'essai, les différences de durée de traitement et la diminution des taux de réponse aux questionnaires, inégale selon les bras, contribuaient à un risque de biais élevé pour les résultats rapportés par les patients et les événements indésirables.

Concernant la survie globale, le G-BA a également souligné que le suivi était toujours en cours. À la date de gel des données considérée, 56,3 % des patients du bras tarlatamab et 40,0 % de ceux du bras chimiothérapie participaient encore à l'étude. L'estimation de l'effet pourrait évoluer avec la maturité des données.

Le profil des résultats diffère donc de celui de la lurbinectédine. Alors que les résultats défavorables de tolérance restent au premier plan pour la lurbinectédine, le tarlatamab présente des avantages statistiquement significatifs sur la survie globale et plusieurs critères de tolérance.

L'appréciation définitive de l'ampleur du bénéfice supplémentaire reste soumise à la suite de la procédure du G-BA.

JCA et G-BA : quelles différences pour la lurbinectédine et le tarlatamab ?

Ces deux procédures montrent que la disponibilité de données comparatives randomisées ne garantit pas une appréciation identique au niveau européen et en Allemagne. Les divergences concernent le périmètre de l'évaluation, le choix et la définition des critères de jugement ainsi que les exigences relatives à la fiabilité des résultats.

La prise en compte des résultats rapportés par les patients constitue un point de divergence majeur.

Pour les deux médicaments, certains résultats présentés dans les JCA n'ont pas été retenus, ou seulement partiellement, dans les évaluations allemandes. Les raisons diffèrent dans le détail, mais plusieurs difficultés reviennent : fréquence des évaluations, taux de réponse aux questionnaires, durées d'observation, censure et validité des instruments.

La SSP et la réponse tumorale illustrent une autre différence récurrente. Ces critères peuvent figurer dans le périmètre du JCA sans satisfaire, tels qu'ils ont été définis et mesurés, aux exigences allemandes relatives à leur pertinence pour les patients.

Pour le tarlatamab, la transposabilité des résultats internationaux à la pratique clinique allemande constitue une difficulté supplémentaire. Le choix des comparateurs et les modalités effectives d'administration des traitements influencent l'interprétation nationale des effets observés.

Les deux procédures mettent ainsi en lumière des difficultés distinctes à l'interface entre JCA et AMNOG. Pour la lurbinectédine, la question centrale concerne l'exploitabilité méthodologique de certains résultats. Pour le tarlatamab, la fiabilité et la transposabilité des avantages statistiquement significatifs sont également déterminantes.

Pourquoi les rapports JCA n'ont pas été intégrés aux évaluations allemandes initiales

Selon le manuscrit source, les rapports JCA définitifs de la lurbinectédine et du tarlatamab n'étaient pas disponibles à temps pour être pris en compte dans les évaluations allemandes initiales. Celles-ci reposaient sur les documents soumis, y compris les renvois au dossier européen du JCA.

Il convient de distinguer le dossier JCA déposé par l'entreprise pharmaceutique du rapport JCA définitif.

Le dossier JCA contient les informations sur les études, les analyses et les résultats soumis à l'évaluation européenne. Dans les conditions prévues par la réglementation, ces éléments peuvent être réutilisés dans le dossier national AMNOG ou faire l'objet de renvois précis.

Le rapport JCA définitif présente, quant à lui, les résultats et les observations méthodologiques de l'évaluation clinique commune européenne.

La date de publication de ce rapport et l'étape atteinte par la procédure allemande jouent donc un rôle dans l'articulation pratique entre JCA et AMNOG.

Les cas de la lurbinectédine et du tarlatamab illustrent ainsi une difficulté de calendrier qui s'ajoute aux différences d'exigences méthodologiques. La disponibilité du dossier européen ne signifie pas nécessairement que le rapport final de l'évaluation européenne peut déjà être utilisé au niveau national.

Ce que les évaluations de la lurbinectédine et du tarlatamab apportent aux futures procédures AMNOG

Les deux procédures montrent que l'évaluation clinique commune européenne permet d'identifier d'importantes incertitudes, mais que l'exploitabilité des résultats dans l'évaluation allemande reste examinée séparément.

Les deux rapports JCA abordent des limites méthodologiques, notamment le caractère ouvert des essais, les données incomplètes rapportées par les patients et les limites des comparaisons indirectes. Les évaluations allemandes examinent des difficultés similaires, tout en appliquant leurs propres exigences au choix et à la définition des critères de jugement.

Pour la lurbinectédine, plusieurs résultats présentés dans le JCA ne contribuent pas à l'appréciation nationale globale, où subsistent notamment des résultats défavorables de tolérance.

Pour le tarlatamab, les avantages statistiquement significatifs sur la survie globale et les événements indésirables sévères restent présents. Leur interprétation est toutefois limitée par des différences avec la pratique clinique allemande et par des incertitudes méthodologiques.

Pour les entreprises pharmaceutiques, ces constats ont une conséquence pratique : dès la planification et la préparation des données cliniques, il convient d'examiner si les critères de jugement, les intervalles d'évaluation, les durées de suivi, les comparateurs et les analyses répondront également aux exigences des évaluations nationales ultérieures. Voir les guides EU HTA et les guides AMNOG.

Ces premières procédures apportent des enseignements concrets sur l'articulation entre JCA et AMNOG. Elles montrent quelles données peuvent faire l'objet d'une évaluation commune européenne et dans quels domaines une évaluation nationale peut encore retenir ou interpréter différemment les résultats.

Il reste trop tôt pour déterminer dans quelle mesure le JCA allégera durablement la charge des procédures nationales d'évaluation.