Für Hersteller verbindet die HAS Submission die Zulassung mit der französischen Bewertung für die anschließenden Entscheidungen über Erstattung und Preis. Relevant sind dabei insbesondere die Position des Arzneimittels in der Therapiestrategie, der comparateur cliniquement pertinent, die Qualität der vergleichenden Evidenz, klinisch relevante Endpunkte und die Herleitung der Zielpopulation.
Ablauf der HAS Submission in Frankreich
Die HAS Submission führt von der Einreichung bei der HAS über die Bewertung durch die Commission de la Transparence zu einem Avis, das die nachgelagerten Entscheidungen über Erstattung und Preis unterstützt.
Nach der Arzneimittelzulassung reicht der Hersteller die erforderlichen Unterlagen für die französische Bewertung ein. Die Commission de la Transparence führt anschließend die wissenschaftliche und medizinische Bewertung durch.
Der grundlegende Ablauf umfasst:
- Zulassung des Arzneimittels
- Einreichung bei der HAS
- Bewertung durch die Commission de la Transparence
- Bewertung von SMR, ASMR und Zielpopulation
- Avis de la Commission de la Transparence
- nachgelagerte Entscheidungen über Erstattung und Preis
Die klinische Bewertung durch die HAS ist damit Teil eines umfassenderen französischen Market-Access-Prozesses. Das französische Prozessmodell trennt die Bewertung durch die HAS von den nachgelagerten Zuständigkeiten für Erstattung und Preisfindung.
Die Commission de la Transparence als zentrale Bewertungskommission
Die Commission de la Transparence ist die spezialisierte Kommission der HAS für die wissenschaftliche und medizinische Bewertung von Arzneimitteln im Hinblick auf ihre Erstattung.
Die CT setzt sich aus multidisziplinären Expertinnen und Experten zusammen, darunter Ärztinnen und Ärzte, Apothekerinnen und Apotheker sowie Vertreter von Patienten- und Nutzerorganisationen. Ihre Avis richten sich an die öffentlichen Entscheidungsträger und sollen die Entscheidung über die Erstattung eines Arzneimittels unterstützen.
Die Bewertung der CT ist von der Arzneimittelzulassung zu unterscheiden. EMA und ANSM beurteilen im Zulassungskontext das Nutzen-Risiko-Verhältnis. Die Commission de la Transparence bewertet dagegen den medizinischen Nutzen des Arzneimittels im französischen Versorgungskontext und seinen therapeutischen Fortschritt gegenüber verfügbaren Alternativen.
Die CT trifft nicht selbst die abschließende Entscheidung über die reguläre Erstattung. Ihr Avis bildet eine wissenschaftliche Grundlage für die weiteren Entscheidungen.
SMR, ASMR und Zielpopulation als Ergebnisse der CT-Bewertung
SMR, ASMR und Zielpopulation bilden zentrale Ergebnisse der Bewertung durch die Commission de la Transparence. Sie beantworten unterschiedliche Fragen zur Erstattungsfähigkeit, zum therapeutischen Fortschritt und zum Umfang der relevanten Patientenpopulation.
|
Bewertung |
Zentrale Frage |
Bedeutung |
|---|---|---|
|
SMR |
Weist das Arzneimittel einen ausreichenden medizinischen Nutzen auf? |
Einordnung im Hinblick auf die Erstattung |
|
ASMR |
Welchen therapeutischen Fortschritt bietet das Arzneimittel gegenüber bestehenden Alternativen? |
Einordnung des medizinischen Zusatzwerts und Rahmen für die spätere Preisverhandlung |
|
Population cible |
Welche Patientenpopulation kommt für die Erstattung infrage? |
Quantifizierung der erstattungsrelevanten Zielpopulation |
Service médical rendu (SMR)
Der SMR beurteilt den medizinischen Nutzen eines Arzneimittels in einer bestimmten Indikation. Er ist damit insbesondere für die Frage relevant, ob der medizinische Nutzen eine Erstattung rechtfertigt.
Amélioration du service médical rendu (ASMR)
Die ASMR beurteilt den therapeutischen oder diagnostischen Fortschritt gegenüber bestehenden Alternativen. Sie quantifiziert damit den zusätzlichen medizinischen Wert des Arzneimittels und beeinflusst den Rahmen der nachgelagerten Preisverhandlung.
Population cible
Die Zielpopulation quantifiziert die Patientenpopulation, für die eine Erstattung auf Grundlage der Bewertung der CT relevant ist. Sie kann enger abgegrenzt sein als die zugelassene Population.
Der Service médical rendu bestimmt die Erstattungsrelevanz
Der Service médical rendu bewertet, ob ein Arzneimittel in einer bestimmten Indikation einen ausreichenden medizinischen Nutzen für eine Erstattung durch die französische Solidargemeinschaft aufweist.
Nach der HAS-Doctrine beruht die Bewertung des SMR auf fünf Determinanten:
- Wirksamkeit und unerwünschte Wirkungen des Arzneimittels
- Position in der Therapiestrategie, insbesondere gegenüber anderen verfügbaren Therapien
- Schweregrad der Erkrankung
- präventiver, kurativer oder symptomatischer Charakter des Arzneimittels
- Intérêt de santé publique (ISP)
Die Position in der Therapiestrategie wird im jeweiligen medizinischen Kontext beurteilt. Die CT kann das Arzneimittel gegenüber anderen verfügbaren Therapien einordnen und diese Position bei späteren Neubewertungen erneut überprüfen.
Der SMR ist deshalb keine isolierte Bewertung der Wirksamkeit. Qualität des Nachweises, Effektgröße, Verträglichkeit, vorhandene Therapiealternativen und medizinischer Bedarf fließen in die Einordnung des Arzneimittels ein.
Ausreichender und unzureichender SMR
Ein ausreichender SMR setzt grundsätzlich eine klinisch relevante Wirksamkeit, ein akzeptables Verträglichkeitsprofil und einen für den medizinischen Kontext ausreichenden Evidenzgrad voraus. Die HAS nennt dabei insbesondere ein geeignetes Studiendesign hinsichtlich Population, Comparator, Endpunkt und Studiendauer.
Zu einem unzureichenden SMR können unter anderem führen:
- eine zu geringe, klinisch nicht relevante oder unzureichend belegte Wirksamkeit
- eine negative vergleichende Studie
- ein nicht klinisch relevanter Comparator ohne ausreichende Begründung
- eine nicht vergleichende Studie, obwohl eine vergleichende Studie möglich gewesen wäre
- fehlende Übertragbarkeit der Studienpopulation auf die in Frankreich zu behandelnden Patienten
- ein für die Patienten nicht ausreichend relevanter Endpunkt
- mehrere methodische Verzerrungen mit erheblicher Unsicherheit über den tatsächlichen Behandlungseffekt
- eine klinisch nicht relevante Effektgröße
- eine gegenüber verfügbaren Alternativen nicht akzeptable Toxizität
Ein einzelner solcher Faktor kann nach der HAS-Doctrine zu einem unzureichenden SMR führen. Die CT beurteilt diese Faktoren jedoch im jeweiligen medizinischen Kontext und unter Berücksichtigung der vorhandenen Therapiealternativen.
Die ASMR bewertet den therapeutischen Fortschritt
Die Amélioration du service médical rendu bewertet den therapeutischen oder diagnostischen Fortschritt eines Arzneimittels gegenüber bestehenden Alternativen. Die ASMR ist damit eine relative Bewertung der zusätzlichen medizinischen Leistung des Arzneimittels.
Die CT unterscheidet fünf ASMR-Stufen:
|
ASMR |
Einordnung |
|---|---|
|
ASMR I |
majeur |
|
ASMR II |
importante |
|
ASMR III |
modérée |
|
ASMR IV |
mineure |
|
ASMR V |
inexistante |
Die ASMR-Bewertung berücksichtigt insbesondere die Qualität des Nachweises, die zusätzliche Effektgröße und deren klinische Relevanz, Lebensqualität, Verträglichkeit und den medizinischen Bedarf.
Eine ASMR V kann beispielsweise resultieren, wenn kein therapeutischer Fortschritt nachgewiesen wurde oder der zusätzliche Wert des Arzneimittels aufgrund der verfügbaren Daten unsicher bleibt. Die HAS nennt unter anderem Non-Inferiority-Studien und klinisch nicht relevante Unterschiede als mögliche Konstellationen ohne nachgewiesenen Fortschritt.
Der Unterschied zwischen SMR und ASMR
Der Unterschied zwischen SMR und ASMR liegt in der Bewertungsfrage: Der SMR beurteilt den medizinischen Nutzen eines Arzneimittels im Hinblick auf die Erstattung, während die ASMR den therapeutischen Fortschritt gegenüber bestehenden Alternativen bewertet.
Ein Arzneimittel kann damit einen ausreichenden SMR erhalten, ohne gleichzeitig einen zusätzlichen therapeutischen Fortschritt nachzuweisen. SMR und ASMR sind deshalb getrennte, aber miteinander verbundene Bestandteile der französischen Arzneimittelbewertung.
Der comparateur cliniquement pertinent in der HAS-Bewertung
Der comparateur cliniquement pertinent (CCP) ist eine für dieselben Patienten vorgesehene Vergleichsintervention auf derselben Ebene der Therapiestrategie wie das neu bewertete Arzneimittel. Die Auswahl des CCP ist insbesondere für die relative Bewertung der ASMR relevant.
Ein comparateur cliniquement pertinent kann ein aktives Arzneimittel mit oder ohne Zulassung in der betreffenden Anwendung, ein Placebo, ein Medizinprodukt, ein medizinisches Verfahren, eine nichtmedikamentöse Therapie oder eine diagnostische Methode sein.
Auch ein Arzneimittel, das über Early Access oder Compassionate Access verfügbar ist oder außerhalb seiner Zulassung in der Versorgung eingesetzt wird, kann unter bestimmten Voraussetzungen als CCP berücksichtigt werden.
Direkte Vergleichsevidenz gegenüber dem CCP
Eine direkte Vergleichsstudie gegenüber dem comparateur cliniquement pertinent wird von der Commission de la Transparence erwartet, sofern ein solcher Vergleich möglich ist.
Die HAS bezeichnet randomisierte, doppelblinde kontrollierte Studien als Referenz für die Arzneimittelbewertung. Randomisierung und Verblindung sollen die Vergleichbarkeit der Gruppen sichern und eine kausale Zuordnung beobachteter Unterschiede zum untersuchten Arzneimittel ermöglichen.
Die Auswahl des Comparators und die Verfügbarkeit geeigneter Vergleichsevidenz sind deshalb zentrale Bestandteile der ASMR-Bewertung.
Indirekte Vergleiche und externe Kontrollen
Indirekte Vergleiche und externe Kontrollarme können in begründeten Situationen berücksichtigt werden, wenn kein geeigneter direkter Vergleich vorliegt und die alternative Vergleichsmethode methodisch belastbar ist.
Die HAS nennt unter anderem besondere Populationen, seltene Erkrankungen und Situationen mit fehlenden Therapieoptionen als mögliche Kontexte, in denen eine Abweichung vom bevorzugten randomisierten Vergleich begründbar sein kann. Einarmige Studien mit externen Kontrollarmen oder andere Formen indirekter Vergleiche können dann zur Bewertung beitragen.
Fehlt dagegen ein direkter Vergleich, obwohl dieser aus Sicht der CT möglich gewesen wäre, kann dies zu einer ASMR V beitragen.
Klinisch relevante Endpunkte in der HAS-Bewertung
Die Commission de la Transparence erwartet grundsätzlich einen klinisch relevanten primären Endpunkt, sofern dieser in einer Studie erhoben werden kann.
Ein Surrogatendpunkt kann berücksichtigt werden, wenn seine Fähigkeit zur Vorhersage eines Effekts auf einen klinischen Morbiditäts- oder Mortalitätsendpunkt in der betreffenden Erkrankung nachgewiesen wurde. Auch intermediäre Endpunkte können abhängig vom medizinischen Kontext in die Bewertung einfließen.
Die HAS nennt beispielsweise das progressionsfreie Überleben in der Onkologie für Situationen, in denen das Gesamtüberleben kurz- oder mittelfristig nicht sinnvoll dokumentiert werden kann oder ein entsprechender prädiktiver Zusammenhang nachgewiesen ist. In bestimmten seltenen Erkrankungen können auch Biomarker berücksichtigt werden, wenn eine belastbare Beziehung zu einem klinischen Endpunkt besteht.
Statistische Signifikanz und klinische Relevanz
Eine statistisch signifikante Differenz ist für die Commission de la Transparence nicht automatisch klinisch relevant.
Die CT bewertet die Effektgröße gegenüber dem comparateur cliniquement pertinent insbesondere anhand von Morbidität, Mortalität, Lebensqualität und Verträglichkeit. Die klinische Relevanz beschreibt dabei, ob der beobachtete Effekt für die Patienten substanziell ist.
Die HAS legt hierfür keinen allgemeinen Schwellenwert fest. Effektgröße und klinische Relevanz werden im jeweiligen medizinischen Kontext sowie unter Berücksichtigung des medizinischen Bedarfs beurteilt.
Lebensqualität als Bestandteil der HAS-Bewertung
Lebensqualitätsdaten können zur Bewertung des klinischen Effekts eines Arzneimittels und zur ASMR beitragen, wenn sie methodisch belastbar erhoben wurden.
Für eine entsprechende Berücksichtigung nennt die HAS insbesondere:
- validierte und für die Fragestellung geeignete Instrumente
- vorab im Studienprotokoll definierte Ziele und Schwellen für klinische Relevanz
- eine methodisch geeignete Studienplanung
- angemessenen Umgang mit multiplen Analysen
- geeignete Zeitpunkte und Dauer der Erhebung
- möglichst wenige fehlende Daten
Das Fehlen von Lebensqualitätsdaten kann die ASMR negativ beeinflussen, wenn solche Daten von der CT erwartet werden. Die HAS hebt dabei insbesondere chronische oder invalidisierende Erkrankungen und Situationen am Lebensende hervor.
Bestimmung der Zielpopulation durch die Commission de la Transparence
Die Commission de la Transparence schätzt die Zielpopulation für die Patientenpopulation, für die ein ausreichender SMR festgestellt wird.
Für die Herleitung können unter anderem epidemiologische Daten, Register, Verschreibungsdaten, Krankenhausaktivitätsdaten, Erstattungsdaten und wissenschaftliche Literatur verwendet werden. Die CT erwartet eine schrittweise Herleitung der Population, die für die Behandlung und Erstattung infrage kommt.
Ob Inzidenz oder Prävalenz den geeigneten Ausgangspunkt bildet, hängt von der Anwendung des Arzneimittels ab. Bei einer einmaligen oder kurzfristigen Behandlung kann die Inzidenz relevant sein, während bei einer chronischen Behandlung die Prävalenz benötigt werden kann.
Zielpopulation und Zulassungspopulation können voneinander abweichen
Die von der Commission de la Transparence bestimmte Zielpopulation kann enger sein als die Population der Arzneimittelzulassung.
Die CT berechnet die Zielpopulation für die Population mit ausreichendem SMR. Wird ein ausreichender medizinischer Nutzen nur für einen Teil der zugelassenen Population festgestellt, kann sich entsprechend auch die für die Erstattung relevante Zielpopulation auf diesen Teil beschränken.
Real-World Data als ergänzende Evidenz für die HAS
Real-World Data können die HAS-Bewertung ergänzen und insbesondere Informationen zur tatsächlichen Anwendung eines Arzneimittels und zu verbleibenden Unsicherheiten liefern.
Mögliche Datenquellen umfassen Beobachtungsstudien, Register, französische Gesundheitsdatenbanken, Daten aus Early- oder Compassionate-Access-Programmen sowie Post-Inscription Studies. Die CT kann solche Daten unter anderem für die Bewertung der tatsächlichen Anwendung, der Effectiveness, der Therapiestrategie und der Zielpopulation berücksichtigen.
Bei verbleibenden Unsicherheiten kann die CT zusätzliche Daten für eine spätere Neubewertung verlangen. Post-Inscription Studies können beispielsweise die Anwendung unter Versorgungsbedingungen, die Effectiveness oder weitere offene Fragen dokumentieren.
Die HAS stellt zugleich klar, dass Beobachtungsstudien randomisierte klinische Studien nicht ersetzen, wenn randomisierte Evidenz erwartet werden kann. Real-World Evidence wird im Zusammenhang mit der gesamten verfügbaren Evidenz beurteilt.
Early Access und reguläre HAS Submission sind getrennte Verfahren
Die reguläre HAS-Bewertung für die Erstattung ist vom französischen Early-Access-Verfahren, der Autorisation d'accès précoce (AAP), zu unterscheiden. Early Access ermöglicht unter definierten Voraussetzungen eine vorgezogene Bereitstellung und Finanzierung gegenüber dem regulären Erstattungsweg.
Die AAP kann vor oder nach der Zulassung eingesetzt werden. Die HAS-Doctrine von November 2025 nennt vier zentrale Voraussetzungen: eine schwere, seltene oder invalidisierende Erkrankung, das Fehlen einer angemessenen Therapieoption, die fehlende Möglichkeit eines Behandlungsaufschubs sowie eine vermutete Innovation. Bei Early Access vor der Zulassung kommt die starke Vermutung von Wirksamkeit und Sicherheit hinzu, die durch die ANSM beurteilt wird.
Eine im Early-Access-Verfahren angenommene Innovation nimmt die spätere Bewertung für die reguläre Erstattung nicht vorweg. Die HAS unterscheidet ausdrücklich zwischen der Entscheidung über Early Access und der späteren Bewertung durch die CT für die reguläre Erstattung.
Daten aus dem Early-Access-Programm können allerdings später relevant bleiben. Die HAS erwartet im regulären Bewertungsverfahren die verfügbaren Daten aus dem Protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil de données (PUT-RD).
Vom Avis der Commission de la Transparence zu Erstattung und Preis
Das Avis der Commission de la Transparence bildet eine wissenschaftliche Grundlage für die nachgelagerten Entscheidungen über Erstattung und Preis eines Arzneimittels in Frankreich.
Die klinische Bewertung durch die CT ist von den anschließenden Zuständigkeiten für Erstattung und Preisfindung getrennt. Das französische Prozessmodell ordnet UNCAM der Festlegung der Erstattungsrate und CEPS der Preisverhandlung zu; die endgültige Aufnahme in die Erstattung erfolgt im Rahmen der zuständigen öffentlichen Entscheidungsprozesse.
SMR und ASMR erfüllen dabei unterschiedliche Funktionen. Der SMR adressiert den medizinischen Nutzen im Hinblick auf die Erstattung. Die ASMR quantifiziert den therapeutischen Fortschritt und trägt damit zum Rahmen der späteren Preisverhandlung bei.
Sieben Evidenzfragen für die Vorbereitung einer HAS Submission
Die Vorbereitung einer HAS Submission erfordert frühzeitig die Prüfung, ob die klinische Evidenz die zentralen Bewertungsanforderungen der Commission de la Transparence für Frankreich abbildet.
Für Hersteller ergeben sich insbesondere sieben Fragen:
- Welcher comparateur cliniquement pertinent ist für Frankreich relevant?
- Liegt direkte Vergleichsevidenz gegenüber diesem CCP vor?
- Ist das Fehlen eines direkten Vergleichs nachvollziehbar begründet und die alternative Evidenz methodisch belastbar?
- Bilden die verwendeten Endpunkte einen für die CT relevanten klinischen Nutzen ab?
- Sind relevante Lebensqualitätsdaten vorhanden und methodisch interpretierbar?
- Ist die Studienpopulation auf die in Frankreich zu behandelnde Population übertragbar?
- Lässt sich die für die Erstattung relevante Zielpopulation nachvollziehbar aus epidemiologischen und versorgungsbezogenen Daten herleiten?
Comparator, Endpunkte, Population und Studiendesign werden bereits während der klinischen Evidenzgenerierung festgelegt. Die Anforderungen der französischen Bewertung sind deshalb nicht erst bei der späteren HAS Submission relevant. Der Vergleich mit anderen Verfahren hilft bei der Evidenzplanung: Auf EU-Ebene definieren das JCA-Verfahren und das JCA-Dossier die Anforderungen der gemeinsamen klinischen Bewertung, die Joint Scientific Consultation ermöglicht eine frühzeitige Beratung. In Deutschland erfolgt die frühe Nutzenbewertung im AMNOG-Verfahren auf Basis des AMNOG-Dossiers.