Pour les industriels, la soumission à la HAS fait le lien entre l’AMM et l’évaluation française qui éclaire ensuite les décisions de remboursement et de prix. La place du médicament dans la stratégie thérapeutique, le comparateur cliniquement pertinent, la qualité de la démonstration comparative, la pertinence clinique des critères de jugement et l’estimation de la population cible constituent des éléments particulièrement importants.
Déroulement de la soumission à la HAS en France
La soumission à la HAS conduit du dépôt du dossier à l’évaluation par la Commission de la Transparence, puis à un avis qui éclaire les étapes ultérieures de remboursement et de fixation du prix.
Après l’autorisation de mise sur le marché, l’industriel soumet les éléments nécessaires à l’évaluation française. La Commission de la Transparence réalise ensuite l’évaluation scientifique et médicale du médicament.
Le parcours peut être résumé en six étapes :
- autorisation de mise sur le marché du médicament ;
- soumission à la HAS ;
- évaluation par la Commission de la Transparence ;
- appréciation du SMR, de l’ASMR et estimation de la population cible ;
- avis de la Commission de la Transparence ;
- étapes ultérieures relatives au remboursement et à la fixation du prix.
L’évaluation clinique par la HAS s’inscrit ainsi dans un parcours d’accès au marché plus large. Le système français distingue l’évaluation réalisée par la HAS des étapes ultérieures relatives au remboursement et à la négociation du prix.
La Commission de la Transparence au cœur de l’évaluation
La Commission de la Transparence est la commission spécialisée de la HAS chargée de l’évaluation scientifique et médicale des médicaments en vue de leur prise en charge par la solidarité nationale.
La CT réunit des experts de différentes disciplines, notamment des médecins, des pharmaciens ainsi que des représentants d’associations de patients ou d’usagers du système de santé. Ses avis sont destinés aux décideurs publics et visent à éclairer le bien-fondé de la prise en charge d’un médicament.
L’évaluation de la CT est distincte de celle réalisée pour l’autorisation de mise sur le marché. Dans le cadre réglementaire, l’EMA et l’ANSM interviennent sur l’évaluation du rapport bénéfice/risque. La Commission de la Transparence apprécie quant à elle l’intérêt médical du médicament dans le contexte de prise en charge français et le progrès thérapeutique qu’il apporte par rapport aux alternatives disponibles.
La CT ne prend pas elle-même la décision finale de remboursement de droit commun. Son avis constitue une base scientifique pour les décisions ultérieures.
SMR, ASMR et population cible dans l’évaluation de la CT
Le SMR, l’ASMR et la population cible constituent des résultats centraux de l’évaluation menée par la Commission de la Transparence. Ils répondent à des questions distinctes concernant l’intérêt du médicament pour la prise en charge, son progrès thérapeutique et la population susceptible d’en bénéficier.
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Évaluation |
Question centrale |
Rôle |
|---|---|---|
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SMR |
Le médicament présente-t-il un intérêt médical suffisant pour être pris en charge ? |
Appréciation déterminante pour la prise en charge |
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ASMR |
Quel progrès thérapeutique le médicament apporte-t-il par rapport aux alternatives existantes ? |
Appréciation de la valeur médicale ajoutée et élément du cadre de la négociation du prix |
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Population cible |
Quelle population de patients est susceptible de bénéficier du traitement dans le périmètre retenu ? |
Estimation de la population concernée par la prise en charge |
Service médical rendu (SMR)
Le SMR apprécie l’intérêt médical d’un médicament dans une indication donnée. Il contribue notamment à déterminer si cet intérêt est suffisant pour justifier une prise en charge par la solidarité nationale.
Amélioration du service médical rendu (ASMR)
L’ASMR apprécie le progrès thérapeutique ou diagnostique apporté par le médicament par rapport aux alternatives existantes. Elle qualifie ainsi sa valeur médicale ajoutée et contribue à définir le cadre de la négociation ultérieure du prix.
Population cible
La population cible correspond à la population susceptible de recevoir le médicament dans le périmètre pour lequel le SMR est jugé suffisant. Elle peut être plus restreinte que la population couverte par l’AMM.
Le service médical rendu détermine l’intérêt du médicament pour la prise en charge
Le service médical rendu apprécie si un médicament présente, dans une indication donnée, un intérêt médical suffisant pour justifier sa prise en charge par la solidarité nationale.
Selon la doctrine de la HAS, l’appréciation du SMR repose sur cinq déterminants :
- l’efficacité et les effets indésirables du médicament ;
- sa place dans la stratégie thérapeutique, notamment au regard des autres thérapies disponibles ;
- la gravité de l’affection à laquelle le médicament est destiné ;
- son caractère préventif, curatif ou symptomatique ;
- son intérêt de santé publique (ISP).
La place dans la stratégie thérapeutique est appréciée dans le contexte médical au moment de l’évaluation. La CT peut positionner le médicament par rapport aux autres options disponibles et réexaminer ce positionnement lors d’évaluations ultérieures.
Le SMR ne repose donc pas uniquement sur l’efficacité. La qualité de la démonstration, la quantité d’effet, la tolérance, les alternatives disponibles et le besoin médical contribuent à l’appréciation du médicament.
SMR suffisant et SMR insuffisant
Un SMR suffisant suppose en pratique une efficacité cliniquement pertinente, un profil de tolérance acceptable et un niveau de preuve suffisant au regard du contexte clinique. La HAS prend notamment en compte l’adéquation du schéma d’étude en termes de population, de comparateur, de critère de jugement et de durée.
Plusieurs situations peuvent conduire à un SMR insuffisant, notamment :
- une efficacité trop faible, non cliniquement pertinente ou insuffisamment établie ;
- une étude comparative négative ;
- une comparaison à un comparateur non cliniquement pertinent sans justification acceptable ;
- une étude non comparative alors qu’une étude comparative était réalisable ;
- une transposabilité insuffisante de la population étudiée aux patients à traiter en France ;
- une démonstration reposant sur un critère de jugement jugé non pertinent pour les patients ;
- plusieurs biais méthodologiques entraînant une incertitude importante sur l’effet réel du traitement ;
- une quantité d’effet non cliniquement pertinente ;
- une toxicité non acceptable au regard des alternatives disponibles.
Selon la doctrine de la HAS, un seul de ces facteurs peut conduire à un SMR insuffisant. La CT les apprécie toutefois au regard du contexte médical et des alternatives thérapeutiques disponibles.
L’ASMR apprécie le progrès thérapeutique
L’amélioration du service médical rendu apprécie le progrès thérapeutique ou diagnostique apporté par un médicament par rapport aux alternatives existantes. L’ASMR constitue donc une évaluation relative de la valeur médicale ajoutée du médicament.
La CT distingue cinq niveaux d’ASMR :
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ASMR |
Qualification |
|---|---|
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ASMR I |
majeure |
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ASMR II |
importante |
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ASMR III |
modérée |
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ASMR IV |
mineure |
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ASMR V |
inexistante |
L’appréciation de l’ASMR tient notamment compte de la qualité de la démonstration, de la quantité d’effet supplémentaire et de sa pertinence clinique, de la qualité de vie, de la tolérance et du besoin médical.
Une ASMR V peut notamment être attribuée lorsqu’aucun progrès thérapeutique n’est démontré ou lorsque la valeur ajoutée du médicament reste incertaine au regard des données disponibles. La HAS cite notamment les études de non-infériorité ou la mise en évidence d’une différence cliniquement non pertinente parmi les situations pouvant conduire à une absence de progrès démontré.
Différence entre SMR et ASMR
Le SMR et l’ASMR répondent à deux questions différentes : le SMR apprécie l’intérêt médical du médicament en vue de sa prise en charge, tandis que l’ASMR apprécie le progrès thérapeutique par rapport aux alternatives existantes.
Un médicament peut donc obtenir un SMR suffisant sans démontrer de progrès thérapeutique supplémentaire. SMR et ASMR sont deux dimensions distinctes mais complémentaires de l’évaluation française.
Le comparateur cliniquement pertinent dans l’évaluation de la HAS
Le comparateur cliniquement pertinent (CCP) est une intervention située au même niveau de la stratégie thérapeutique que le nouveau médicament et destinée aux mêmes patients. Son identification est particulièrement importante pour l’appréciation relative de l’ASMR.
Un comparateur cliniquement pertinent peut être un médicament actif avec ou sans AMM dans l’utilisation considérée, un placebo, un dispositif médical, un acte, une autre thérapie non médicamenteuse ou une méthode diagnostique.
Un médicament bénéficiant d’un accès précoce ou compassionnel, ou utilisé hors AMM en pratique courante, peut également être considéré comme un CCP dans certaines situations.
Comparaison directe avec le CCP
Une comparaison directe avec le comparateur cliniquement pertinent est attendue par la Commission de la Transparence dès lors qu’elle est possible.
La HAS considère les essais contrôlés randomisés en double aveugle comme la référence de l’évaluation des médicaments. La randomisation et le double aveugle visent à assurer la comparabilité des groupes et à permettre d’attribuer les différences observées au traitement étudié.
Le choix du comparateur et la disponibilité d’une démonstration comparative adaptée constituent ainsi des éléments centraux de l’appréciation de l’ASMR.
Comparaisons indirectes et contrôles externes
Les comparaisons indirectes et les bras de contrôle externes peuvent être pris en compte dans des situations justifiées lorsqu’une comparaison directe adaptée n’est pas disponible et que la méthode comparative est suffisamment robuste.
La HAS mentionne notamment certaines populations particulières, les maladies rares ou les situations d’impasse thérapeutique parmi les contextes pouvant justifier une adaptation au standard de la comparaison randomisée. Des essais monobras avec contrôle externe ou d’autres formes de comparaison indirecte peuvent alors contribuer à l’évaluation.
À l’inverse, l’absence de comparaison directe lorsque la CT estime qu’elle était possible peut conduire à une ASMR V.
Les critères de jugement cliniquement pertinents dans l’évaluation de la HAS
La Commission de la Transparence considère que le critère de jugement principal d’une étude doit être cliniquement pertinent dès lors qu’il est possible de le recueillir.
Un critère de substitution peut être pris en compte si son caractère prédictif d’un effet sur un critère clinique de morbi-mortalité a été démontré dans la maladie concernée. Des critères intermédiaires peuvent également contribuer à l’évaluation selon le contexte médical.
En oncologie, la HAS cite par exemple la survie sans progression dans certaines situations où la survie globale ne peut pas être documentée à court ou moyen terme, ou lorsque son caractère prédictif est démontré. Dans certaines maladies rares, un biomarqueur peut également être pris en compte lorsqu’il est étroitement corrélé à l’évolution d’un critère clinique.
Significativité statistique et pertinence clinique
Une différence statistiquement significative n’est pas nécessairement considérée comme cliniquement pertinente par la Commission de la Transparence.
La CT apprécie la quantité d’effet par rapport au comparateur cliniquement pertinent, notamment en termes de morbi-mortalité, de qualité de vie et de tolérance. La pertinence clinique correspond au caractère substantiel de l’effet apporté aux patients.
La HAS ne définit pas de seuil universel de pertinence clinique. La quantité d’effet et sa pertinence sont appréciées au cas par cas, au regard du contexte médical et du besoin médical.
La qualité de vie dans l’évaluation de la HAS
Les données de qualité de vie peuvent contribuer à l’évaluation de l’effet clinique d’un médicament et à l’ASMR lorsqu’elles reposent sur une méthodologie suffisamment robuste.
La HAS souligne notamment l’importance :
- d’échelles validées et adaptées à l’objectif ;
- d’objectifs et, le cas échéant, de seuils de pertinence clinique préspécifiés dans le protocole ;
- d’une méthodologie rigoureuse ;
- d’une gestion appropriée de la multiplicité des analyses ;
- de temps et de durées d’analyse adaptés ;
- d’un nombre limité de données manquantes.
L’absence de données de qualité de vie peut avoir un impact négatif sur l’ASMR lorsqu’elles sont attendues par la CT. La HAS cite notamment les maladies chroniques ou invalidantes et les situations de fin de vie.
Estimation de la population cible par la Commission de la Transparence
La Commission de la Transparence estime la population cible du médicament pour la population correspondant à un SMR suffisant.
Cette estimation peut s’appuyer notamment sur des données épidémiologiques, des registres, des bases de données de prescription, d’activité hospitalière ou de remboursement ainsi que sur la littérature scientifique. La CT attend un raisonnement progressif conduisant à la population susceptible de recevoir le médicament proposé au remboursement.
Le choix entre incidence et prévalence dépend des modalités d’utilisation du médicament. L’incidence peut par exemple être adaptée à un traitement administré une fois ou sur une courte période, tandis que la prévalence peut être nécessaire pour un traitement chronique.
La population cible peut être plus restreinte que la population de l’AMM
La population cible estimée par la Commission de la Transparence peut être plus restreinte que la population couverte par l’autorisation de mise sur le marché.
La CT estime la population cible dans le périmètre correspondant à un SMR suffisant. Si l’intérêt médical suffisant n’est reconnu que pour une partie de la population de l’AMM, la population pertinente pour la prise en charge peut donc être limitée à cette sous-population.
Les données en vie réelle comme éléments complémentaires de l’évaluation de la HAS
Les données en vie réelle peuvent compléter l’évaluation de la HAS, notamment pour documenter les conditions réelles d’utilisation d’un médicament et certaines incertitudes persistantes.
Les sources possibles comprennent notamment les études observationnelles, les registres, les bases de données de santé françaises, les données issues des dispositifs d’accès précoce ou compassionnel et les études post-inscription. La CT peut utiliser ces données pour documenter les modalités d’utilisation, l’efficacité en vie réelle, la place dans la stratégie thérapeutique ou la population cible.
Lorsque des incertitudes persistent, la CT peut demander des données complémentaires en vue d’une réévaluation. Les études post-inscription peuvent notamment documenter l’utilisation du médicament en conditions réelles, son effectiveness ou d’autres questions identifiées lors de l’évaluation initiale.
La HAS précise toutefois que les études observationnelles ne se substituent pas aux essais cliniques randomisés lorsque ces derniers sont attendus. Les données en vie réelle sont appréciées au regard de l’ensemble des données disponibles.
L’accès précoce et la soumission de droit commun à la HAS sont deux dispositifs distincts
L’évaluation de droit commun en vue du remboursement doit être distinguée de l’autorisation d’accès précoce (AAP). L’accès précoce permet, sous certaines conditions, une mise à disposition et une prise en charge anticipées par rapport à la procédure de droit commun.
L’AAP peut intervenir avant ou après l’AMM. La doctrine de la HAS de novembre 2025 retient notamment quatre conditions centrales : une maladie grave, rare ou invalidante, l’absence de traitement approprié, l’impossibilité de différer la mise en œuvre du traitement et le caractère présumé innovant du médicament. Pour l’accès précoce pré-AMM, une forte présomption d’efficacité et de sécurité évaluée par l’ANSM est également requise.
Le caractère présumé innovant reconnu dans le cadre de l’accès précoce ne préjuge pas de l’évaluation ultérieure en vue du remboursement de droit commun. La HAS distingue explicitement la décision d’accès précoce de l’évaluation ultérieure par la CT.
Les données recueillies pendant l’accès précoce peuvent néanmoins être pertinentes pour l’évaluation ultérieure. Dans le cadre de l’évaluation de droit commun, les données disponibles issues du protocole d’utilisation thérapeutique et de recueil de données (PUT-RD) sont attendues.
De l’avis de la Commission de la Transparence au remboursement et au prix
L’avis de la Commission de la Transparence constitue une base scientifique pour les étapes ultérieures relatives au remboursement et au prix du médicament en France.
L’évaluation clinique par la CT est distincte des responsabilités exercées ensuite en matière de remboursement et de prix. Dans le parcours français, l’UNCAM intervient notamment sur le taux de remboursement et le CEPS sur la négociation du prix ; l’inscription au remboursement relève ensuite des décisions publiques compétentes.
Le SMR et l’ASMR remplissent des fonctions différentes dans ce parcours. Le SMR apprécie l’intérêt médical en vue de la prise en charge. L’ASMR qualifie le progrès thérapeutique et contribue ainsi à définir le cadre de la négociation ultérieure du prix.
Sept questions d’évidence pour préparer une soumission à la HAS
La préparation d’une soumission à la HAS suppose d’anticiper si les données cliniques répondent aux principaux attendus de la Commission de la Transparence en France.
Sept questions sont particulièrement utiles pour les industriels :
- Quel comparateur cliniquement pertinent est applicable en France ?
- Une comparaison directe avec ce CCP est-elle disponible ?
- En l’absence de comparaison directe, cette absence est-elle justifiée et les données alternatives sont-elles méthodologiquement robustes ?
- Les critères de jugement permettent-ils d’apprécier un bénéfice clinique pertinent pour la CT ?
- Des données de qualité de vie pertinentes et interprétables sont-elles disponibles ?
- La population étudiée est-elle transposable à la population de patients à traiter en France ?
- La population cible pour la prise en charge peut-elle être estimée de manière transparente à partir de données épidémiologiques et de données de soins ?
Le comparateur, les critères de jugement, la population et le schéma d’étude sont définis bien avant le dépôt à la HAS. Les attentes de l’évaluation française doivent donc être prises en compte en amont de la soumission. Au niveau européen, la procédure JCA et le dossier JCA fixent les exigences de l’évaluation clinique commune ; la consultation scientifique commune permet de les anticiper dès la planification des études. En Allemagne, l’évaluation précoce du bénéfice suit la procédure AMNOG et s’appuie sur le dossier AMNOG.