La préparation du dossier de transparence ne se limite donc pas à renseigner une structure administrative. L’enjeu est de présenter une démonstration adaptée aux principes d’évaluation de la Commission de la Transparence. L’identification du comparateur cliniquement pertinent (CCP), la qualité de la comparaison, la pertinence clinique des critères de jugement, la qualité de vie et l’estimation de la population cible occupent à ce titre une place importante.
Le dossier de transparence comme support de l’évaluation par la HAS
Le dossier de transparence fournit à la Commission de la Transparence les informations et les données nécessaires à l’évaluation d’un médicament en vue de sa prise en charge de droit commun en France.
À partir des éléments soumis, la CT apprécie notamment l’intérêt médical du médicament, le progrès thérapeutique apporté par rapport aux alternatives disponibles et la population susceptible de bénéficier du traitement. Cette évaluation conduit notamment à l’appréciation du SMR et de l’ASMR ainsi qu’à l’estimation de la population cible.
Le dossier de transparence et la procédure d’évaluation par la HAS ne désignent donc pas la même chose. Le dossier constitue la soumission de l’industriel ; l’évaluation correspond à l’analyse de ces éléments par la Commission de la Transparence et à l’élaboration de son avis.
Structure du dossier de transparence
Le dossier de transparence articule les informations réglementaires, le contexte de prise en charge, les données cliniques et les revendications de l’industriel.
Les éléments à documenter couvrent notamment les informations administratives et réglementaires, l’indication et la posologie, le contexte médical, le besoin médical, les comparateurs cliniquement pertinents, les données cliniques, la place dans la stratégie thérapeutique ainsi que la population cible.
Pour préparer la démonstration, ces éléments peuvent être regroupés autour de quatre ensembles.
Informations administratives et réglementaires
Les informations de base précisent notamment le médicament concerné, son statut réglementaire, l’indication autorisée et la posologie. Elles délimitent le périmètre dans lequel la Commission de la Transparence conduit son évaluation.
Contexte médical et stratégie thérapeutique
Le dossier décrit la maladie, les modalités de prise en charge disponibles, le besoin médical et la place revendiquée pour le nouveau médicament dans la stratégie thérapeutique.
Ce contexte est directement lié à l’évaluation. La CT apprécie le SMR et l’ASMR au regard de la stratégie existante, des alternatives disponibles et du besoin médical.
Données cliniques présentées dans le dossier de transparence
La démonstration clinique porte notamment sur l’efficacité, la tolérance, les critères de jugement, la qualité de vie et les résultats comparatifs vis-à-vis des alternatives pertinentes pour la France.
La CT ne considère pas uniquement l’existence d’études cliniques. Elle examine également si le schéma d’étude, la population, le comparateur et les critères de jugement permettent une interprétation robuste dans le contexte de l’évaluation française.
Revendications de SMR, d’ASMR et estimation de la population cible
L’industriel présente dans son dossier les niveaux de SMR et d’ASMR revendiqués ainsi que les éléments permettant d’estimer la population cible.
Ces revendications sont examinées par la Commission de la Transparence au regard de l’ensemble des données disponibles et du contexte médical.
Le besoin médical dans le dossier de transparence
Le besoin médical est apprécié au regard de la gravité de la maladie, des options thérapeutiques disponibles et de la qualité de la prise en charge existante.
La doctrine de la CT distingue notamment les situations dans lesquelles le besoin est partiellement couvert de celles dans lesquelles il n’est pas couvert. L’existence de comparateurs cliniquement pertinents contribue à caractériser le contexte thérapeutique dans lequel le nouveau médicament est évalué.
Le besoin médical intervient à plusieurs niveaux du raisonnement de la CT. Il contribue à l’appréciation du SMR et éclaire également l’interprétation des données cliniques dans l’évaluation de l’ASMR.
Un besoin médical non ou insuffisamment couvert ne suffit toutefois pas, à lui seul, à démontrer un progrès thérapeutique. Il peut être pris en compte favorablement, mais ne constitue pas à lui seul un argument permettant de conclure à une ASMR supérieure à V.
Le comparateur cliniquement pertinent dans le dossier de transparence
Le comparateur cliniquement pertinent (CCP) est une intervention située au même niveau de la stratégie thérapeutique que le médicament évalué et destinée aux mêmes patients. Son identification structure la démonstration comparative soumise à la Commission de la Transparence.
Un CCP peut notamment être :
- un médicament actif, avec ou sans AMM dans l’utilisation considérée ;
- un placebo ;
- un dispositif médical ;
- un acte ;
- une autre stratégie thérapeutique non médicamenteuse ;
- une méthode diagnostique.
Dans certaines situations, un médicament bénéficiant d’un accès précoce ou compassionnel, ou utilisé hors AMM en pratique courante, peut également être considéré comme un comparateur cliniquement pertinent.
Le dossier ne doit donc pas se limiter à reprendre le comparateur retenu dans les essais pivots. Il doit permettre d’apprécier la valeur du médicament au regard des alternatives cliniquement pertinentes au moment de l’évaluation en France.
La démonstration comparative dans le dossier de transparence
La Commission de la Transparence attend une comparaison directe avec un comparateur cliniquement pertinent dès lors qu’une telle comparaison est possible.
Les essais contrôlés randomisés en double aveugle constituent la référence méthodologique de l’évaluation. La randomisation vise à assurer la comparabilité des groupes et le double aveugle à limiter les biais susceptibles d’affecter la prise en charge, le suivi ou l’évaluation des critères de jugement.
La qualité de la démonstration comparative intervient directement dans l’appréciation de l’ASMR. L’absence de comparaison directe peut donc avoir des conséquences lorsque la CT considère qu’une telle comparaison était réalisable.
Comparaison directe avec le CCP
Une comparaison directe avec le CCP constitue la base méthodologique privilégiée pour apprécier la valeur ajoutée du médicament.
Lors de la préparation du dossier, il convient notamment de vérifier si le comparateur retenu au moment du développement clinique reste pertinent dans la stratégie thérapeutique française à la date de l’évaluation.
La stratégie thérapeutique peut évoluer entre la conception de l’essai et la soumission à la HAS. Un comparateur pertinent au début du développement ne reflète donc pas nécessairement l’ensemble des alternatives pertinentes au moment de l’évaluation.
Comparaisons indirectes
Une comparaison indirecte peut contribuer à l’évaluation lorsqu’une comparaison directe n’est pas disponible, sous réserve de justifier cette situation et de présenter une méthode suffisamment robuste.
Les attentes méthodologiques précisées par la HAS portent notamment sur :
- un protocole et un plan d’analyse statistique définis a priori ;
- la justification de la population et du ou des comparateurs retenus ;
- des critères de jugement cliniquement pertinents ;
- l’identification appropriée des facteurs pronostiques et des modificateurs d’effet ;
- la pertinence et la comparabilité des sources de données ;
- une puissance statistique suffisante ;
- des analyses de sensibilité ;
- une présentation transparente des populations analysées et des résultats.
La HAS distingue notamment les comparaisons indirectes construites à partir d’une étude monobras des situations dans lesquelles un essai randomisé existe mais où son comparateur n’est plus considéré comme pertinent à la date de l’évaluation.
Contrôles externes associés aux études monobras
Les études monobras avec contrôle externe peuvent être prises en compte dans certaines situations, mais elles nécessitent une justification méthodologique particulièrement solide.
La doctrine de la CT permet la prise en compte de comparaisons avec contrôle externe ou d’autres formes de comparaison indirecte lorsqu’elles sont de bonne qualité méthodologique et qu’une comparaison directe ne peut pas être réalisée.
Des données individuelles issues de registres ou de bases de données peuvent notamment contribuer à la construction d’un groupe contrôle externe. Les méthodes d’ajustement doivent être adaptées aux données et à la question d’évaluation. Les données simulées ne constituent pas, selon la méthodologie de la HAS, des données confirmatoires adaptées à la démonstration du bénéfice clinique.
Les critères de jugement dans le dossier de transparence
Les critères de jugement présentés dans le dossier doivent permettre d’apprécier un bénéfice clinique pertinent pour les patients.
La Commission de la Transparence considère qu’un critère de jugement principal doit être cliniquement pertinent dès lors qu’il est possible de le recueillir. Lorsque le développement repose sur un autre type de critère, la justification de ce choix devient un élément important de la démonstration.
Critères de jugement cliniques
Les critères cliniques mesurent directement les conséquences de la maladie ou du traitement pour les patients. Selon la pathologie, ils peuvent notamment porter sur la morbidité, la mortalité ou d’autres résultats directement pertinents pour les patients.
Critères de substitution
Un critère de substitution peut être pris en compte lorsque sa capacité à prédire un effet sur un critère clinique est suffisamment démontrée dans la maladie concernée.
La doctrine de la CT prévoit que le caractère prédictif du critère de substitution vis-à-vis d’un critère clinique de morbi-mortalité soit établi.
La méthodologie publiée par la HAS précise en outre que la relation entre le critère de substitution et le critère clinique ainsi que la capacité de l’effet observé sur le surrogate à prédire l’effet clinique doivent être étayées de manière robuste.
Critères intermédiaires
Des critères intermédiaires qui ne disposent pas d’une validation complète comme critères de substitution peuvent néanmoins être pris en compte selon le contexte médical.
En oncologie, la HAS cite notamment la survie sans progression dans certaines situations où la survie globale ne peut pas être documentée à court ou moyen terme.
Quantité d’effet et pertinence clinique
Une différence statistiquement significative ne suffit pas à démontrer une amélioration cliniquement pertinente pour la Commission de la Transparence.
La CT apprécie la quantité d’effet supplémentaire par rapport au comparateur cliniquement pertinent, notamment en termes de morbi-mortalité, de qualité de vie et de tolérance. La pertinence clinique correspond au caractère substantiel de cet effet pour les patients.
La HAS ne fixe pas de seuil universel permettant d’associer automatiquement une quantité d’effet à un niveau d’ASMR. L’interprétation dépend du contexte médical, du comparateur, du besoin médical et de la robustesse de la démonstration.
Dans le dossier de transparence, la présentation des résultats ne doit donc pas se limiter à leur significativité statistique. Elle doit permettre d’apprécier la portée clinique des différences observées.
Les données de qualité de vie dans le dossier de transparence
Les données de qualité de vie peuvent contribuer à l’appréciation de l’effet clinique et à l’ASMR lorsqu’elles reposent sur une méthodologie rigoureuse.
La HAS accorde notamment de l’importance :
- à l’utilisation d’échelles validées et adaptées à l’objectif ;
- à la préspécification des objectifs et des seuils de pertinence clinique ;
- à la rigueur du schéma méthodologique ;
- à la gestion de la multiplicité des analyses ;
- au calendrier et à la durée des évaluations ;
- à la limitation des données manquantes.
Les données de qualité de vie ne constituent donc pas nécessairement un élément secondaire de la démonstration. Dans certaines situations, elles peuvent contribuer à la valorisation de l’ASMR.
À l’inverse, l’absence de données de qualité de vie peut avoir un impact négatif sur l’ASMR lorsque la CT considère qu’elles étaient attendues, notamment dans les maladies chroniques ou invalidantes et dans certaines situations de fin de vie.
L’estimation de la population cible dans le dossier de transparence
La population cible doit être estimée de manière transparente à partir de la population susceptible de recevoir le médicament dans le périmètre de prise en charge revendiqué.
L’estimation peut notamment s’appuyer sur :
- des données épidémiologiques ;
- des registres ;
- des bases de données de prescription ;
- des données d’activité hospitalière ;
- des données de remboursement ;
- des données relatives aux traitements existants ;
- la littérature scientifique.
Le raisonnement conduit progressivement de la population épidémiologique à la population susceptible de recevoir effectivement le médicament compte tenu de l’indication, de la stratégie thérapeutique et du périmètre de prise en charge.
Le choix entre incidence et prévalence dépend des modalités d’utilisation du traitement. L’incidence peut être pertinente pour une intervention ponctuelle ou de courte durée, tandis que la prévalence est généralement plus adaptée à une prise en charge chronique.
La population cible peut être plus restreinte que l’indication de l’AMM
La population cible retenue par la Commission de la Transparence peut être plus restreinte que la population couverte par l’AMM lorsque le SMR suffisant ne concerne qu’une partie de l’indication.
L’estimation ne doit donc pas se limiter à quantifier la population de l’AMM. Elle doit documenter la population correspondant au périmètre de prise en charge susceptible d’être retenu dans l’évaluation française.
Les données en vie réelle dans le dossier de transparence
Les données en vie réelle peuvent compléter la démonstration, notamment pour documenter les conditions d’utilisation, l’efficacité en pratique courante, la stratégie thérapeutique et la population cible.
Les sources possibles comprennent les études observationnelles, les registres, les bases de données de santé françaises, les données issues de l’accès précoce ou compassionnel ainsi que les études post-inscription.
Ces données peuvent notamment contribuer à documenter des incertitudes résiduelles ou à caractériser la prise en charge dans le contexte français.
La Commission de la Transparence rappelle toutefois que les études observationnelles ne se substituent pas aux essais cliniques randomisés lorsque ces derniers sont attendus. Les données en vie réelle sont appréciées au regard de l’ensemble de la démonstration disponible.
Données issues de l’accès précoce
Les données recueillies dans le cadre d’une autorisation d’accès précoce peuvent alimenter l’évaluation ultérieure en vue de la prise en charge de droit commun.
L’accès précoce est associé à un protocole d’utilisation thérapeutique et de recueil de données (PUT-RD). Les données observationnelles recueillies dans ce cadre ne remplacent pas le développement clinique, mais peuvent compléter l’évaluation ultérieure.
Lors de l’évaluation de droit commun, la HAS attend que l’industriel transmette les informations relatives à l’accès précoce ainsi que les données disponibles issues du PUT-RD.
Les impacts organisationnels dans le dossier de transparence
Les impacts organisationnels peuvent être documentés lorsqu’un médicament modifie de manière pertinente l’organisation des soins, les ressources nécessaires ou le parcours de prise en charge.
La méthodologie de la HAS distingue trois grandes dimensions :
- les impacts sur le processus de soins ;
- les impacts sur les capacités et compétences nécessaires aux acteurs ;
- les impacts sur la société ou la collectivité.
Les impacts peuvent concerner, par exemple, la durée ou la fréquence de la prise en charge, le lieu de soins, les professionnels mobilisés, les équipements nécessaires, les compétences requises ou la coordination entre acteurs.
La HAS ne demande pas de renseigner systématiquement l’ensemble des critères. Les impacts les plus pertinents doivent être identifiés, argumentés et, lorsque cela est possible, objectivés à l’aide d’indicateurs. L’analyse doit également prendre en compte les impacts négatifs éventuels.
Le lien entre dossier de transparence, SMR et ASMR
Les données présentées dans le dossier de transparence constituent une base essentielle de l’appréciation du SMR, de l’ASMR et de la population cible par la Commission de la Transparence.
Le raisonnement peut être résumé ainsi :
Contexte médical et besoin médical
→ caractérisation de la maladie, de la prise en charge et du besoin thérapeutique
Comparateur cliniquement pertinent
→ définition du contexte comparatif pertinent
Données cliniques et critères de jugement
→ appréciation de l’efficacité, de la tolérance et de la qualité de la démonstration
Quantité d’effet, pertinence clinique et qualité de vie
→ appréciation de la valeur clinique ajoutée
Épidémiologie et données de soins
→ estimation de la population cible
La préparation du dossier et l’anticipation des attentes de la Commission de la Transparence sont ainsi étroitement liées à la stratégie de génération de données.
Huit questions d’évidence avant le dépôt du dossier de transparence
Avant le dépôt, il est utile de vérifier si la démonstration répond aux principales questions susceptibles de structurer l’évaluation de la Commission de la Transparence.
- Le ou les comparateurs cliniquement pertinents pour la France ont-ils été correctement identifiés ?
- Une comparaison directe avec le CCP pertinent est-elle disponible ?
- L’absence éventuelle de comparaison directe est-elle suffisamment justifiée ?
- Les comparaisons indirectes ou contrôles externes sont-ils méthodologiquement robustes et correctement documentés ?
- Les critères de jugement permettent-ils d’apprécier un bénéfice clinique pertinent pour la CT ?
- La quantité d’effet, sa pertinence clinique et la qualité de vie sont-elles suffisamment documentées ?
- La population cible est-elle estimée de manière transparente à partir de données adaptées au contexte français ?
- Les données pertinentes issues de la vie réelle ou de l’accès précoce ont-elles été intégrées à la démonstration ?
Ces questions dépassent la seule phase de rédaction du dossier. Le choix du comparateur, de la population, des critères de jugement et du schéma d’étude intervient souvent plusieurs années avant le dépôt à la HAS. La préparation du dossier de transparence commence donc dès la stratégie de génération de données.
Pour planifier la génération de preuves, la comparaison avec les autres procédures est utile : au niveau européen, la procédure JCA et le dossier JCA définissent les exigences de l’évaluation clinique commune, et la consultation scientifique commune offre un conseil précoce. En Allemagne, l’évaluation précoce du bénéfice suit la procédure AMNOG et repose sur le dossier AMNOG.