Die Joint Scientific Consultation ist Teil der europäischen Zusammenarbeit unter der EU-HTA-Verordnung. Sie setzt vor der späteren klinischen Bewertung an und soll dazu beitragen, Evidenz zu generieren, die die voraussichtlichen Anforderungen einer JCA berücksichtigt. Die Beratung umfasst ein Meeting mit dem Health Technology Developer (HTD) und endet mit einem JSC Outcome Document. Die darin enthaltenen wissenschaftlichen Empfehlungen sind nicht rechtlich bindend und nehmen das Ergebnis einer späteren JCA nicht vorweg.
Joint Scientific Consultation als frühe wissenschaftliche Beratung unter EU HTA
Eine Joint Scientific Consultation ist eine wissenschaftliche Beratung zur geplanten Evidenzgenerierung für eine Gesundheitstechnologie, die voraussichtlich später Gegenstand einer Joint Clinical Assessment wird.
Die JSC findet während der klinischen Entwicklung statt. Voraussetzung ist, dass sich die klinischen Studien oder klinischen Untersuchungen, zu denen beraten werden soll, noch in der Planungsphase befinden. Dadurch setzt die Beratung zu einem Zeitpunkt an, an dem zentrale Elemente des Entwicklungsprogramms noch beeinflusst werden können.
Für Arzneimittel betrifft die Beratung insbesondere relevante Aspekte des klinischen Studiendesigns. Dazu zählen Patient Population, Intervention, Comparator und Health Outcomes. Neben diesen PICO-Komponenten können beispielsweise statistische Methoden, Subgruppen, Patient-Reported Outcomes oder Fragen zur Post-Launch Evidence Generation adressiert werden.
Die Joint Scientific Consultation unterscheidet sich damit grundlegend von der späteren JCA: Die JSC berät zur geplanten Evidenzgenerierung. Die JCA bewertet anschließend die tatsächlich verfügbare vergleichende klinische Evidenz.
Voraussetzungen für eine Joint Scientific Consultation
Eine Gesundheitstechnologie ist für eine Joint Scientific Consultation geeignet, wenn sie voraussichtlich einer späteren JCA unterliegt und sich die relevanten klinischen Studien noch in Planung befinden.
Für Arzneimittel können HTDs eine JSC für neue Produkte oder für bestehende Arzneimittel mit einer neuen Indikation beantragen. Der JSC Request enthält neben Informationen zum Arzneimittel und zur vorgesehenen Indikation auch Angaben zum regulatorischen Status, zu bisherigen wissenschaftlichen Beratungen und zu den geplanten klinischen Studien.
Das offizielle Request Template fragt außerdem bereits ab, welche Bereiche Gegenstand der Beratung sein sollen. Dazu gehören:
- Population
- Intervention
- Comparator
- Outcomes
- Studiendesign einschließlich statistischer Analysemethoden
- Post-Launch Evidence Generation (PLEG)
- optional Health Economic Assessment
- weitere begründete Fragestellungen
Bei einer parallelen HTACG/EMA JSC können zusätzlich regulatorische Fragen zur Quality und Non-Clinical Development adressiert werden.
Der Zeitpunkt der JSC ist damit ein wesentlicher Bestandteil der Vorbereitung. Die Beratung soll stattfinden, bevor die relevanten Entscheidungen im klinischen Entwicklungsprogramm bereits umgesetzt und nicht mehr sinnvoll verändert werden können.
Antrag und Auswahl für eine Joint Scientific Consultation
Der Antrag auf eine Joint Scientific Consultation wird innerhalb festgelegter Request Periods über die HTA IT Platform eingereicht. Die HTA Coordination Group veröffentlicht die Request Periods und die geplante Anzahl der JSCs für den jeweiligen Zeitraum.
Übersteigt die Anzahl geeigneter Anträge die verfügbaren JSC-Kapazitäten, erfolgt eine Auswahl. Artikel 17(3) der EU-HTA-Verordnung definiert dafür sechs Kriterien:
- unmet medical needs
- first in class
- potential impact on patients, public health or healthcare systems
- significant cross-border dimension
- major Union-wide added value
- Union clinical research priorities
Das JSC Request Template verlangt vom HTD, die jeweils zutreffenden Kriterien zu benennen und zu begründen. Zusätzlich können bereits Informationen zur geplanten Studie und mindestens grundlegende Informationen zu Population, Intervention, Comparator und Outcomes beigefügt werden.
Innerhalb von 15 Arbeitstagen nach Ende der jeweiligen Request Period informiert die HTA Coordination Group den HTD darüber, ob die beantragte JSC durchgeführt wird. Wird der Antrag abgelehnt, müssen die Gründe unter Berücksichtigung der Auswahlkriterien mitgeteilt werden.
Ablauf der Joint Scientific Consultation
Eine Joint Scientific Consultation führt vom JSC Request über das Briefing Package und das gemeinsame Meeting bis zum finalen JSC Outcome Document. Assessor und Co-Assessor führen die wissenschaftlichen Arbeiten auf Seiten der JSC Subgroup und werden aus unterschiedlichen Mitgliedstaaten benannt.
Der Prozess lässt sich in vier zentrale Phasen unterteilen.
Phase 1: JSC Request und Auswahl
Der HTD reicht innerhalb einer Request Period den Antrag über die HTA IT Platform ein. Nach Prüfung und gegebenenfalls Auswahl informiert das HTA Secretariat den HTD über die Entscheidung.
Anschließend benennt die JSC Subgroup Assessor und Co-Assessor. Zusätzlich werden geeignete individuelle Experten identifiziert und auf mögliche Interessenkonflikte geprüft. Patienten, klinische Experten und weitere relevante Experten können in die wissenschaftliche Beratung einbezogen werden.
Phase 2: Briefing Package und fachliche Vorbereitung
Nach Annahme der JSC reicht der HTD das Briefing Package über die HTA IT Platform ein. Die Einhaltung der vorgesehenen Templates wird geprüft. Falls weitere Spezifikationen oder Klarstellungen erforderlich sind, kann eine überarbeitete Fassung angefordert werden.
Das Briefing Package bildet die wissenschaftliche Grundlage der Beratung. Deshalb müssen insbesondere die geplanten Studien, die relevanten Evidenzfragen und die Position des HTD nachvollziehbar dargestellt werden.
Phase 3: List of Issues und JSC Meeting
Assessor und Co-Assessor erstellen auf Basis des Briefing Package eine List of Issues (LoI). Nach Kommentierung innerhalb der JSC Subgroup wird die LoI über das HTA Secretariat an den HTD übermittelt.
Der HTD kann spätestens zehn Tage vor dem Meeting auf die List of Issues reagieren. Anschließend findet ein virtuelles Meeting statt, in dem die offenen Punkte und das geplante Entwicklungsprogramm mit dem HTD diskutiert werden.
Phase 4: JSC Outcome Document
Nach dem Meeting erstellen Assessor und Co-Assessor das Draft JSC Outcome Document. Die Mitglieder der JSC Subgroup können dazu Stellung nehmen.
Nach Finalisierung wird das Dokument der HTA Coordination Group zur Genehmigung vorgelegt. Das finale JSC Outcome Document wird anschließend über das HTA Secretariat an den HTD übermittelt.
PICO und Studiendesign als Kern der Joint Scientific Consultation
Population, Intervention, Comparator und Outcomes gehören zu den zentralen Beratungsfeldern einer Joint Scientific Consultation. Die EU-HTA-Verordnung nennt diese Aspekte ausdrücklich als relevante Bestandteile des klinischen Studiendesigns, die im Rahmen einer JSC adressiert werden können.
Für eine spätere JCA ist die vergleichende Evidenz entscheidend. Deshalb geht das offizielle JSC Briefing Document über eine einfache Beschreibung der geplanten Studie hinaus. Für die geplante Evidenzgenerierung können unter anderem folgende Aspekte diskutiert werden:
- Definition der Population und relevanter Subgruppen
- Auswahl des Comparators
- primäre und sekundäre Endpunkte
- Patient-Reported Outcomes und Health-Related Quality of Life
- Randomisierung und Verblindung
- Studiendauer und Zeitpunkte der Datenerhebung
- statistische Analysemethoden
- Evidence Synthesis einschließlich indirekter Vergleiche oder Network Meta-Analyses
- Übertragbarkeit der Studiendaten
- Evidenz für Subgruppen
- relative Wirksamkeit und Sicherheit
Das Briefing Document fordert außerdem eine explizite Auseinandersetzung mit möglichen Evidence Gaps. Im Mittelpunkt stehen dabei Informationen, Daten und Analysen, die voraussichtlich für die spätere JCA benötigt werden.
Damit bietet die JSC die Möglichkeit, mögliche Evidenzlücken zu adressieren, bevor das für die spätere JCA relevante klinische Entwicklungsprogramm abgeschlossen ist.
Briefing Package für die Joint Scientific Consultation
Das JSC Briefing Package besteht aus dem Briefing Document sowie den zugehörigen Annexes und Literaturreferenzen. Das Briefing Document soll alle für die Beratung notwendigen Informationen enthalten und als eigenständige wissenschaftliche Argumentation funktionieren.
Das offizielle Template strukturiert das Briefing Document in mehrere zentrale Bereiche.
Disease Background und Treatment Landscape im JSC Briefing Package
Der Disease Background beschreibt die Erkrankung, ihre Epidemiologie, den natürlichen Krankheitsverlauf und die Krankheitslast.
Besondere Bedeutung hat die aktuelle Treatment Landscape. Das Template verlangt eine Darstellung der derzeitigen Standardtherapie sowie relevanter Behandlungsalternativen. Dabei sollen auch Unterschiede zwischen den Mitgliedstaaten berücksichtigt werden.
Mit Blick auf eine spätere JCA sollen relevante Arzneimittel, Medizinprodukte und Verfahren dargestellt werden, die als Behandlungsalternativen für die entsprechende Erkrankung, Krankheitsstufe und Therapielinie infrage kommen.
Produkt und Intended Indication im JSC Briefing Package
Das Briefing Document beschreibt den Wirkmechanismus und die wesentlichen Eigenschaften des Arzneimittels sowie die geplante Indikation.
Die Intended Indication soll möglichst präzise darstellen, wo das Arzneimittel im Behandlungspfad eingesetzt werden soll. Dazu gehören beispielsweise Therapielinie, Mono- oder Kombinationstherapie, Dosierung und die genaue Zielpopulation.
Clinical Development Programme im JSC Briefing Package
Das Clinical Development Programme soll die vorhandenen, laufenden und geplanten klinischen Studien nachvollziehbar darstellen.
Das Template empfiehlt eine tabellarische Übersicht mit Studiendesign, Patientenpopulation, Patientenzahl, Dosierung, Comparator, Behandlungsdauer, Studienstatus und verfügbaren Ergebnissen. Auch Daten aus früheren Entwicklungsphasen können relevant sein, wenn sie die geplante weitere Entwicklung begründen.
Geplante klinische Studien im JSC Briefing Package
Für die Studien, die Gegenstand der JSC sind, verlangt das Template eine detailliertere Beschreibung.
Dazu gehören unter anderem:
- Studienziel
- Studiendesign
- Ein- und Ausschlusskriterien
- Subgruppen und Stratifikation
- Fallzahlplanung
- Therapielinie
- Comparator
- primäre und sekundäre Endpunkte
- PROs
- Follow-up
- statistische Analyse
- Umgang mit Multiplizität
Zusätzlich enthält das Briefing Document einen strukturierten Short Study Synopsis, der die wesentlichen Elemente der geplanten Studie kompakt zusammenführt.
Evidence Gaps und Post-Launch Evidence Generation im JSC Briefing Package
Das Briefing Document soll identifizierte Evidence Gaps mit Blick auf eine spätere JCA benennen.
Eine Beratung zur Post-Launch Evidence Generation ist möglich, wenn sie gemeinsam mit der Diskussion des pivotalen Studiendesigns erfolgt und in den Kontext der erwarteten klinischen Daten aus den pivotalen Phase-II- oder Phase-III-Studien gestellt wird.
Adressiert werden können beispielsweise verbleibende Forschungsfragen, Population, Comparator, Outcomes, Studiendesign, Zeitrahmen und die Qualität vorgesehener Datenquellen.
Questions und HTD Positions im JSC Briefing Document
Die konkreten Fragen und die dazugehörigen HTD Positions bilden den Kern der wissenschaftlichen Argumentation im JSC Briefing Document.
Das Template empfiehlt, die Zahl der Fragen auf maximal zehn zu begrenzen. Eine Frage sollte möglichst fokussiert sein und höchstens ein oder zwei Subquestions enthalten. Die Formulierung soll klar und eindeutig sein und kann beispielsweise mit „Does the HTACG agree that/with ...?" beginnen.
Für jede Frage muss eine separate HTD's position formuliert werden. Sie begründet den vom HTD vorgeschlagenen Ansatz und soll als eigenständige wissenschaftliche Argumentation verständlich sein.
Eine HTD Position kann insbesondere enthalten:
- Kontext der Fragestellung
- vorgeschlagener Ansatz
- mögliche Alternativen
- Vor- und Nachteile der unterschiedlichen Ansätze
- mögliche Konsequenzen der gewählten Vorgehensweise
- Maßnahmen zum Umgang mit identifizierten Limitationen
Für jede HTD Position empfiehlt das Template grundsätzlich einen Umfang von ein bis drei Seiten. Komplexe statistische Methoden und ihre Eigenschaften sollen anhand geeigneter wissenschaftlicher Literatur begründet werden.
Fragen zu einer zukünftigen Bewertung, Erstattung oder Coverage Decision gehören dagegen nicht zum vorgesehenen Beratungsumfang der HTACG.
List of Issues und Meeting in der Joint Scientific Consultation
Die List of Issues bündelt die Punkte, die vor und während des JSC Meetings zwischen HTD und den beteiligten Experten vertieft werden sollen.
Assessor und Co-Assessor erstellen zunächst einen Entwurf der List of Issues. Die Mitglieder der JSC Subgroup können dazu Kommentare abgeben. Anschließend übermittelt das HTA Secretariat die LoI an den HTD.
Der HTD erhält damit vor dem Meeting die Möglichkeit, die identifizierten Diskussionspunkte zu prüfen und darauf zu reagieren. Eine Antwort kann spätestens zehn Tage vor dem Meeting eingereicht werden.
Im anschließenden Meeting werden die List of Issues und das vorgeschlagene Entwicklungsprogramm diskutiert. Neben dem HTD nehmen Vertreter der JSC Subgroup, Assessor und Co-Assessor sowie beteiligte individuelle Experten teil. Bei einer parallelen HTACG/EMA JSC ist zusätzlich die EMA beteiligt.
Parallel HTACG/EMA JSC verbindet HTA- und regulatorische Beratung
Eine Parallel HTACG/EMA JSC verbindet die europäische HTA-Beratung mit dem Scientific Advice der EMA in einem zeitlich koordinierten Verfahren. Die jeweiligen Zuständigkeiten von HTACG und EMA bleiben dabei getrennt.
Der HTD beantragt bei dieser Variante sowohl die JSC als auch das Scientific Advice der EMA. Die Zeitpläne werden synchronisiert und ein identisches Briefing Package wird gleichzeitig für beide Verfahren eingereicht. HTACG und EMA tauschen während des Verfahrens Informationen aus.
Das gemeinsame Briefing Document unterscheidet dabei zwischen verschiedenen Fragebereichen. Regulatorische Fragen können beispielsweise an das CHMP gerichtet werden. HTA-Fragen zu Population, Intervention, Comparator, Outcomes oder Studiendesign können an die HTACG oder, soweit relevant, gemeinsam an HTACG und CHMP adressiert werden.
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HTACG JSC |
Parallel HTACG/EMA JSC |
|---|---|
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Fokus auf HTA-relevante Evidenzfragen |
HTA- und regulatorische Fragestellungen |
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Beratung durch die HTACG |
koordinierte Beratung durch HTACG und EMA |
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JSC Meeting |
gemeinsames virtuelles Meeting |
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JSC Outcome Document |
JSC Outcome Document und EMA Scientific Advice |
Die Parallel JSC führt damit nicht zu einer Zusammenlegung von regulatorischer Bewertung und HTA. Sie ermöglicht vielmehr, Anforderungen beider Perspektiven während der Evidenzplanung koordiniert zu adressieren.
JSC Outcome Document als Ergebnis der Joint Scientific Consultation
Das JSC Outcome Document enthält die wissenschaftlichen Empfehlungen der Joint Scientific Consultation, ist jedoch für den HTD, die HTA Coordination Group und die Mitgliedstaaten nicht rechtlich bindend.
Die Empfehlungen spiegeln den wissenschaftlichen Kenntnisstand zum Zeitpunkt der Beratung wider. Eine spätere JCA derselben Gesundheitstechnologie wird durch das Outcome Document nicht vorweggenommen.
Die HTA Coordination Group genehmigt das finalisierte JSC Outcome Document. Die Europäische Kommission übermittelt es spätestens zehn Arbeitstage nach seiner Finalisierung an den antragstellenden HTD. Öffentlich zugänglich werden lediglich anonymisierte, aggregierte und nicht vertrauliche Informationen zu den durchgeführten JSCs.
Verbindung zwischen Joint Scientific Consultation und Joint Clinical Assessment
Die Joint Scientific Consultation adressiert die geplante Evidenzgenerierung, während die Joint Clinical Assessment später die verfügbare vergleichende klinische Evidenz bewertet. JSC und JCA bilden damit unterschiedliche Phasen der europäischen HTA-Zusammenarbeit.
Die Verbindung zwischen beiden Verfahren ist bereits im JSC Briefing Document angelegt. Dort sollen Evidence Gaps insbesondere mit Blick auf Informationen, Daten und Analysen identifiziert werden, die voraussichtlich für eine spätere JCA benötigt werden.
Auch die EU-HTA-Verordnung stellt eine direkte Verbindung her. Wurde eine Gesundheitstechnologie zuvor im Rahmen einer JSC beraten, muss das spätere JCA-Dossier eine Erklärung des HTD enthalten, wenn von der empfohlenen Evidenzgenerierung abgewichen wurde.
Eine JSC garantiert deshalb weder eine bestimmte Assessment Scope noch ein bestimmtes Ergebnis der späteren JCA. Sie schafft aber die Möglichkeit, zentrale Evidenzfragen zu einem Zeitpunkt zu adressieren, an dem das klinische Entwicklungsprogramm noch angepasst werden kann.
Für die Evidenzplanung ergibt sich daraus eine zeitliche Abfolge:
Joint Scientific Consultation → klinische Evidenzgenerierung → JCA Scoping → JCA-Dossier → Joint Clinical Assessment
Joint Scientific Consultation und nationale HTA-Beratung
Eine Joint Scientific Consultation schließt eine zusätzliche wissenschaftliche Beratung auf nationaler Ebene nicht aus. Die EU-HTA-Verordnung erlaubt Mitgliedstaaten, eine nationale Scientific Consultation zu einer Gesundheitstechnologie durchzuführen, die bereits Gegenstand einer JSC war.
Eine nationale Beratung kann die europäische JSC ergänzen oder spezifische Fragestellungen des jeweiligen nationalen HTA-Systems adressieren. Der betreffende Mitgliedstaat informiert die HTA Coordination Group in diesem Fall über die HTA IT Platform.
Für Hersteller bleibt damit neben der europäischen Evidenzplanung relevant, welche zusätzlichen Anforderungen in den späteren nationalen HTA-Verfahren bestehen.