Fünf Thesen zu EU HTA und nationalen HTA-Verfahren: Warum ein gemeinsames JCA unterschiedliche nationale Evidenzstrategien erfordert

Für Health Technology Developer entsteht damit eine doppelte Anforderung: Die klinische Evidenz muss die Anforderungen des JCA erfüllen und gleichzeitig für die relevanten nationalen HTA-Verfahren anschlussfähig bleiben. Nationale Anforderungen werden deshalb nicht erst bei der Erstellung lokaler Dossiers relevant. Sie betreffen bereits PICO-Scoping, Studiendesign, Comparatoren, Endpunkte sowie die Planung direkter und indirekter Vergleiche.

Deutschland und Frankreich zeigen zwei unterschiedliche Ausprägungen dieser Schnittstelle. In Deutschland trifft die JCA-Evidenz auf die Anforderungen der frühen Nutzenbewertung nach AMNOG. In Frankreich wird die im JCA aufbereitete Evidenz innerhalb der Bewertung durch die Commission de la transparence (CT) der Haute Autorité de santé (HAS) für SMR und ASMR eingeordnet. Ein gemeinsamer JCA führt damit nicht zu einem gemeinsamen nationalen Bewertungsweg.

Joint Clinical Assessment und nationale HTA-Verfahren erfüllen unterschiedliche Aufgaben

Der Joint Clinical Assessment bewertet die vergleichende klinische Wirksamkeit und Sicherheit auf europäischer Ebene. Nationale HTA-Verfahren ordnen diese Evidenz anschließend innerhalb ihrer jeweiligen Bewertungs- und Erstattungssysteme ein.

Der JCA schafft damit eine gemeinsame klinische Bewertungsgrundlage, aber keine einheitliche europäische Entscheidung über zusätzlichen Nutzen, Erstattung oder Preis. Eine Studie oder Analyse kann Bestandteil des JCA sein, ohne automatisch sämtliche Anforderungen eines nationalen HTA-Verfahrens zu erfüllen.

In Deutschland bleiben unter anderem die Anforderungen an die relevante Population, zweckmäßige Vergleichstherapie, patientenrelevante Endpunkte und die Bewertung des Zusatznutzens bestehen. In Frankreich beantwortet die Commission de la transparence insbesondere zwei nationale Fragen: Reicht der Service médical rendu (SMR) für eine Erstattung aus und welchen zusätzlichen therapeutischen Fortschritt gegenüber den verfügbaren Alternativen bildet die Amélioration du service médical rendu (ASMR) ab?

Die fünf Thesen zu JCA und nationalen HTA-Verfahren im Überblick

JCA und nationale HTA bilden miteinander verbundene Bewertungsebenen, beantworten aber unterschiedliche Fragen. Für Hersteller ergeben sich daraus fünf zentrale Anforderungen an die europäische und nationale Evidenzplanung.

These 1: Der JCA schafft eine gemeinsame klinische Bewertung, ersetzt aber keine nationalen HTA-Verfahren

Der Joint Clinical Assessment schafft eine gemeinsame europäische klinische Bewertung, ersetzt aber weder nationale HTA-Bewertungen noch nationale Entscheidungen über Erstattung und Preisbildung.

Die Mitgliedstaaten nutzen die gemeinsame klinische Bewertungsgrundlage innerhalb ihrer jeweiligen nationalen Verfahren. Das EU-HTA-Verfahren soll damit Doppelarbeit bei der klinischen Bewertung reduzieren, ohne die nationalen Bewertungsmaßstäbe und Entscheidungsprozesse der Mitgliedstaaten zu vereinheitlichen.

Deutschland bewertet JCA-Evidenz nach den Anforderungen des AMNOG-Verfahrens

In Deutschland bleibt die frühe Nutzenbewertung nach § 35a SGB V der nationale Bewertungsrahmen. Für das AMNOG-Verfahren sind unter anderem die relevante Population, die zweckmäßige Vergleichstherapie, patientenrelevante Endpunkte, Subgruppen, Auswertungsmethoden und die Aktualität der Evidenz maßgeblich.

Tovorafenib zeigt diese Trennung erstmals praktisch. JCA-Dossier und AMNOG-Dossier greifen teilweise auf dieselbe klinische Evidenz zurück, beantworten aber unterschiedliche Bewertungsfragen. Im deutschen Verfahren wurden unter anderem die Umsetzung des Intention-to-Treat-Prinzips, Patientenrelevanz und Operationalisierung der Endpunkte, Patient-Reported Outcomes und Sicherheitsanalysen nach den nationalen Anforderungen eingeordnet.

Auch die indirekten Vergleiche zeigen die Differenz. MAIC-Analysen aus dem JCA-Kontext wurden im deutschen Verfahren erwähnt, aber nicht entsprechend als Evidenz für die AMNOG-Bewertung dargestellt.

Frankreich bewertet JCA-Evidenz nach den Anforderungen der Commission de la transparence

In Frankreich bewertet die Commission de la transparence den klinischen Nutzen eines Arzneimittels für die Erstattungsentscheidung und seinen therapeutischen Fortschritt gegenüber verfügbaren Alternativen. Dafür unterscheidet die CT zwischen SMR und ASMR.

Der SMR berücksichtigt unter anderem Wirksamkeit und Nebenwirkungen, die Position des Arzneimittels in der therapeutischen Strategie, die Schwere der Erkrankung und den medizinischen Bedarf. Die ASMR bewertet den therapeutischen Fortschritt gegenüber bestehenden Alternativen und beeinflusst damit auch den Rahmen der späteren Preisverhandlung.

Die französische Bewertungsfrage geht deshalb über die Beschreibung relativer klinischer Effekte im JCA hinaus. Entscheidend ist, welche Bedeutung die Evidenz gegenüber den klinisch relevanten Alternativen im französischen Versorgungskontext besitzt.

Deutschland und Frankreich zeigen damit dasselbe Grundprinzip: Der JCA stellt eine gemeinsame klinische Bewertungsgrundlage bereit. Die nationale Bedeutung dieser Evidenz bestimmt weiterhin das jeweilige HTA-System.

These 2: Nationale Evidenzanforderungen beginnen bereits beim JCA-Scoping

Nationale Unterschiede entstehen nicht erst nach Veröffentlichung des JCA Reports. Populationen, Comparatoren und Outcomes aus den Mitgliedstaaten beeinflussen bereits den Assessment Scope des Joint Clinical Assessment.

Das JCA-Scoping übersetzt die Anforderungen der Mitgliedstaaten in konkrete PICO-Fragestellungen zu Population, Intervention, Comparator und Outcomes. Unterschiedliche Versorgungssituationen und nationale Comparatoren können deshalb mehrere PICO-Fragestellungen innerhalb desselben JCA erzeugen.

Die ersten veröffentlichten JCA Reports zeigen die praktische Dimension. Für Tovorafenib wurden acht PICOs definiert, für Tarlatamab sieben und für Onasemnogene abeparvovec 14. Mehrere PICOs können zusätzliche Evidenzsuchen, Subgruppenanalysen und indirekte Vergleiche erforderlich machen.

Nationale Comparatoren erhöhen die Komplexität des JCA Assessment Scope

Unterschiedliche Comparatoren können dazu führen, dass ein klinisches Entwicklungsprogramm nicht sämtliche PICO-Fragestellungen des JCA direkt beantwortet.

Die relevante Standardtherapie kann sich zwischen Mitgliedstaaten unterscheiden. Eine Phase-III-Studie mit einem direkten Comparator kann deshalb für eine PICO-Fragestellung eine belastbare direkte Evidenzbasis liefern, während für einen anderen Comparator keine direkte Evidenz verfügbar ist.

In diesen Situationen können Network Meta-Analysen, Matching-Adjusted Indirect Comparisons oder externe Vergleichsdaten erforderlich werden. Die Verfügbarkeit und methodische Belastbarkeit dieser Analysen sollte deshalb bereits vor dem finalen Assessment Scope geprüft werden.

JCA-PICOs können für nationale HTA-Verfahren unterschiedlich relevant sein

PICO-Abdeckung im JCA und nationale PICO-Relevanz sind nicht dasselbe. Nicht jede europäische PICO-Fragestellung besitzt für jedes nationale HTA-Verfahren dieselbe Bedeutung.

Tarlatamab verdeutlicht diesen Unterschied. Der JCA umfasste sieben PICOs mit unterschiedlichen Populationen, Comparatoren und Evidenzmethoden. Für die französische Early-Access-Bewertung waren drei dieser PICOs relevant.

Für Hersteller entsteht daraus eine zusätzliche Planungsdimension: Neben der europäischen PICO-Abdeckung muss früh geprüft werden, welche PICO-Konstellationen für priorisierte nationale HTA-Verfahren entscheidungsrelevant werden könnten.

These 3: JCA-Evidenz erfüllt nicht automatisch die Anforderungen nationaler HTA-Verfahren

Eine Studie oder Analyse kann im JCA berücksichtigt werden, ohne die methodischen oder entscheidungsbezogenen Anforderungen eines nationalen HTA-Verfahrens vollständig zu erfüllen.

Der JCA und nationale HTA-Systeme teilen grundlegende methodische Prinzipien, wenden diese aber auf unterschiedliche Bewertungsfragen an. Randomisierte direkte Evidenz besitzt einen hohen Stellenwert, Evidenz soll systematisch identifiziert werden und Unsicherheit muss transparent dargestellt werden. Unterschiede entstehen bei der konkreten Anwendung dieser Grundsätze auf nationale Bewertungsfragen.

Indirekte Vergleiche werden im JCA und in nationalen HTA-Verfahren unterschiedlich eingeordnet

Indirekte Vergleiche können erforderlich werden, wenn für einzelne JCA-PICOs keine direkte vergleichende Evidenz vorliegt. Ihre Belastbarkeit hängt unter anderem von Similarity beziehungsweise Exchangeability, prognostischen Faktoren, Effect Modifiern und potenziellen Confoundern ab.

Eine MAIC, NMA oder andere indirekte Analyse, die im JCA dargestellt wird, ist deshalb nicht automatisch für jedes nationale HTA-Verfahren gleichermaßen geeignet.

Deutschland prüft JCA-Evidenz anhand der nationalen AMNOG-Anforderungen

Tovorafenib zeigt, dass im JCA aufbereitete Evidenz in Deutschland anhand der nationalen Bewertungsfrage eingeordnet werden muss.

Im deutschen Verfahren standen unter anderem Patientenrelevanz und Operationalisierung von Endpunkten, ITT-Auswertungen, Response-Raten bei Patient-Reported Outcomes und Sicherheitsanalysen im Fokus. Die im JCA-Kontext vorgelegten indirekten Vergleiche beantworteten die deutsche Bewertungsfrage nicht automatisch.

Der Fall zeigt damit einen zentralen Unterschied zwischen gemeinsamer klinischer Bewertung und nationaler Verwertbarkeit: Im JCA bewertete Evidenz bleibt relevant, muss aber die konkrete nationale Bewertungsfrage erfüllen.

Frankreich prüft JCA-Evidenz anhand der Qualität der klinischen Demonstration

Die französische Commission de la transparence bewertet nicht allein, ob vergleichende Evidenz verfügbar ist, sondern ob die Evidenz die nationalen Anforderungen an die Qualität der Demonstration erfüllt.

Für die ASMR sind insbesondere ein klinisch relevanter Comparator, die Qualität des Studiendesigns, eine geeignete Studienpopulation, klinisch relevante Endpunkte sowie Größe und klinische Relevanz des Effekts maßgeblich. Eine statistisch signifikante Differenz ist für sich allein nicht zwingend klinisch relevant.

Eine direkte randomisierte Vergleichsstudie gegen einen klinisch relevanten Comparator bleibt der bevorzugte Evidenzstandard. Fehlt eine direkte randomisierte Vergleichsstudie, obwohl sie nach Einschätzung der CT möglich gewesen wäre, kann dies die ASMR begrenzen. Methodisch geeignete indirekte Vergleiche können berücksichtigt werden, ihre Voraussetzungen und verbleibenden Unsicherheiten werden jedoch eigenständig bewertet.

Tarlatamab und Lurbinectedin zeigen diese Unterschiede in der praktischen Anwendung. Bei Tarlatamab standen für Frankreich insbesondere die relevante Population und direkte randomisierte Evidenz im Mittelpunkt. Bei Lurbinectedin wurden zusätzlich Datenschnitt, PFS und OS sowie eine Änderung der statistischen Methodik eingeordnet.

Dieselbe Evidenzbasis kann damit im JCA und in nationalen HTA-Verfahren unterschiedliche Funktionen erfüllen.

These 4: Der JCA-to-national HTA Gap ist länderspezifisch

Der JCA-to-national HTA Gap bezeichnet die Differenz zwischen der im JCA aufbereiteten und bewerteten klinischen Evidenz und den zusätzlichen Anforderungen eines nationalen HTA- und Market-Access-Verfahrens.

Dieser Gap besteht nicht ausschließlich aus fehlender Evidenz. JCA-Inhalte können national wiederverwendet, angepasst, aktualisiert oder ergänzt werden. Welche dieser Aufgaben erforderlich ist, hängt vom jeweiligen HTA-System ab.

Deutschland übersetzt JCA-Evidenz in die Anforderungen des AMNOG-Verfahrens

Für Deutschland lässt sich diese Schnittstelle mit dem Arbeitsbegriff Delta-Dossier beschreiben. Der Begriff bezeichnet keine eigene regulatorische Dossiervorlage, sondern die Inhalte und Nachweise, die zwischen JCA-Dossier und den Anforderungen des deutschen AMNOG-Verfahrens zusätzlich aufbereitet werden müssen.

Dazu gehören je nach Verfahren nationale Anforderungen an zweckmäßige Vergleichstherapie, patientenrelevante Endpunkte, Subgruppen, Epidemiologie, GKV-Zielpopulation, Kosten und Evidenzaktualität.

Das deutsche Delta entsteht damit nicht ausschließlich durch fehlende Daten. Es entsteht aus der Differenz zwischen den im JCA adressierten Bewertungsfragen und den Anforderungen der deutschen Nutzenbewertung.

Frankreich kombiniert Wiederverwendung, Anpassung und Ergänzung von JCA-Inhalten

Das französische lokale Dossier übernimmt das JCA-Dossier nicht vollständig und erstellt die klinische Evidenz zugleich nicht vollständig neu. Die nationale Aufbereitung kombiniert Wiederverwendung, Anpassung und Ergänzung.

Teile der Inhalte des JCA-Dossiers können in das französische Dossier übertragen werden. Andere Inhalte müssen an die französische Bewertungsfrage angepasst werden. Bei Ergebnissen zur relativen Wirksamkeit und Sicherheit kann auf das JCA-Dossier Bezug genommen werden, während relevante aktualisierte Daten ergänzt werden können.

Gleichzeitig bleiben eigenständige nationale Inhalte erforderlich. Dazu gehören insbesondere der französische Versorgungskontext, Pathologie und Epidemiologie, Clinical Management, Burden und Unmet Need, klinisch relevante Comparatoren, therapeutische Strategie und Target Population.

Die französische Übersetzung des JCA umfasst damit drei Kernaufgaben:

1. JCA-Inhalte wiederverwenden, wenn die europäische Aufbereitung die französische Fragestellung unmittelbar abdeckt.
2. JCA-Inhalte anpassen oder aktualisieren, wenn die französische Bewertung eine andere Einordnung oder aktuellere Evidenz benötigt.
3. Nationale Inhalte ergänzen, wenn der französische Versorgungskontext und die Anforderungen von SMR, ASMR und Market Access zusätzliche Informationen erfordern.

Die Gegenüberstellung von JCA-Dossier und französischem lokalem Dossier macht sichtbar, dass die nationale Umsetzung aus unterschiedlichen Formen der Weiterverwendung besteht. Klinische Inhalte können teilweise übernommen oder referenziert werden, während der französische Versorgungskontext und weitere nationale Bewertungsinhalte eigenständig aufbereitet werden.

Deutschland und Frankreich zeigen unterschiedliche JCA-to-national HTA Gaps

Deutschland und Frankreich greifen auf Inhalte und Evidenz aus dem JCA zurück, überführen diese aber in unterschiedliche nationale Bewertungsrahmen.

Das deutsche Konzept des Delta-Dossiers sollte deshalb nicht unverändert auf andere Länder übertragen werden. Der JCA-to-national HTA Gap bildet die übergeordnete Kategorie; das deutsche Delta-Dossier und das französische lokale Dossier sind unterschiedliche nationale Ausprägungen.

These 5: JCA und nationale HTA benötigen eine integrierte Evidenzstrategie

JCA und nationale HTA sollten nicht sequenziell als europäisches und anschließend lokales Evidenzprojekt geplant werden. Einige Evidenzlücken können später durch zusätzliche Analysen adressiert werden. Andere entstehen durch Entscheidungen im klinischen Entwicklungsprogramm und lassen sich nach Abschluss der pivotalen Studie kaum korrigieren.

Diese Unterscheidung ist für die Evidenzstrategie zentral.

Comparator, Population und Endpunkte gehören zu den schwer korrigierbaren Evidenzentscheidungen

Ein fehlender entscheidungsrelevanter Comparator, eine nicht erhobene Zielgröße oder eine ungeeignete Studienpopulation lassen sich nach Abschluss der pivotalen Studie nur begrenzt korrigieren.

Für Deutschland kann beispielsweise ein fehlender direkter Vergleich gegen die relevante zVT die spätere Nutzenbewertung wesentlich beeinflussen. Für Frankreich erwartet die CT grundsätzlich einen direkten randomisierten Vergleich gegen einen klinisch relevanten Comparator, sofern ein solcher Vergleich möglich ist. Auch klinisch relevante Endpunkte und eine geeignete Studienpopulation gehören zur Qualität der Demonstration.

Solche Anforderungen sollten deshalb bereits vor Festlegung des pivotalen Studiendesigns gegen die erwartbaren europäischen und nationalen Bewertungsfragen geprüft werden.

Indirekte Vergleiche und zusätzliche Daten können bestimmte Evidenzlücken adressieren

Andere Evidenzlücken lassen sich nach Abschluss der pivotalen Studie zumindest teilweise adressieren. Dazu können indirekte Vergleiche, zusätzliche Subgruppenanalysen, externe Daten, Real-World Evidence oder aktualisierte Datenschnitte gehören.

Die Möglichkeiten haben jedoch methodische Grenzen. Ein indirekter Vergleich kann fehlende direkte Evidenz nur dann sinnvoll ergänzen, wenn die Voraussetzungen des Vergleichs erfüllt sind. Real-World Evidence kann den Versorgungskontext, die Anwendung in der Praxis oder verbleibende Unsicherheiten beschreiben, ersetzt aber nicht automatisch eine randomisierte Vergleichsstudie, wenn diese für die Bewertungsfrage erwartet wird.

Die französische CT hält ausdrücklich fest, dass Beobachtungsstudien randomisierte klinische Studien nicht ersetzen können, wenn randomisierte Evidenz erwartet wird. Real-World Evidence kann jedoch unter anderem zur Beschreibung der tatsächlichen Anwendung, der therapeutischen Strategie und verbleibender Unsicherheiten beitragen.

PICO-Simulation sollte vor dem finalen JCA Assessment Scope beginnen

PICO-Simulation ermöglicht es, erwartbare Populationen und Comparatoren vor Veröffentlichung des finalen Assessment Scope auf ihre Evidenzanforderungen zu prüfen.

Mögliche PICO-Konstellationen können früh nach Wahrscheinlichkeit, Entscheidungsrelevanz und analytischer Machbarkeit priorisiert werden. Für wahrscheinliche Szenarien lassen sich systematische Literaturrecherchen, Evidence-Gap-Assessments und potenzielle indirekte Vergleiche vorbereiten.

Damit sinkt das Risiko, zentrale Evidenzbausteine erst innerhalb des komprimierten JCA-Zeitfensters entwickeln zu müssen.

Nationale HTA-Anforderungen sollten parallel zur JCA-Evidenzplanung geprüft werden

Eine integrierte Evidenzstrategie verbindet den erwartbaren JCA Assessment Scope mit den Anforderungen der priorisierten nationalen HTA-Systeme.

Für Deutschland betrifft diese Prüfung beispielsweise Population, zVT und patientenrelevante Endpunkte. Für Frankreich gehören relevante Population, klinisch relevanter Comparator, Qualität der Demonstration, klinische Endpunkte und die Voraussetzungen für SMR und ASMR dazu.

Die Priorisierung sollte sich insbesondere danach richten, wie relevant eine Evidenzanforderung für die spätere nationale Entscheidung ist und wie schwer sie nach Abschluss der klinischen Entwicklung korrigiert werden kann. Ein fehlender Comparator oder ein nicht erhobener Endpunkt erfordert eine andere frühe Planung als Kontextinformationen, zusätzliche Analysen oder nationale Versorgungsdaten, die später ergänzt werden können.

Der JCA wird zum gemeinsamen Ausgangspunkt unterschiedlicher nationaler HTA-Pfade

Der Joint Clinical Assessment wird zum gemeinsamen Ausgangspunkt für unterschiedliche nationale HTA-Pfade. Das EU-HTA-Verfahren soll Doppelarbeit bei der klinischen Bewertung reduzieren, beseitigt aber nicht die Unterschiede zwischen nationalen HTA-Systemen. Die im JCA aufbereitete und bewertete klinische Evidenz trifft anschließend auf unterschiedliche nationale Bewertungsfragen, Methoden und Versorgungskontexte.

Deutschland und Frankreich zeigen bereits, wie unterschiedlich diese nationale Anschlussfähigkeit aussehen kann. Deutschland übersetzt die JCA-Evidenz in die Anforderungen der AMNOG-Nutzenbewertung. Frankreich kombiniert die Wiederverwendung von JCA-Inhalten mit Anpassungen und eigenständigen nationalen Inhalten für die Bewertung von SMR und ASMR.

Für Hersteller entsteht daraus eine zusammenhängende Evidenzaufgabe: erwartbare JCA-PICOs antizipieren, die Evidenz für den JCA methodisch belastbar planen, schwer korrigierbare nationale Anforderungen früh identifizieren und verbleibende Country Gaps gezielt adressieren.

Der JCA ersetzt damit nicht die nationale Evidenzplanung. Er bildet einen gemeinsamen europäischen Ausgangspunkt, von dem aus die Evidenz in unterschiedliche nationale HTA-Verfahren überführt werden muss.