Pour les développeurs de technologies de santé, il en résulte une double exigence : les données cliniques doivent répondre aux exigences de la JCA tout en restant adaptées aux procédures nationales de HTA pertinentes. Les exigences nationales ne deviennent donc pas pertinentes uniquement lors de la préparation des dossiers locaux. Elles concernent déjà le cadrage des PICO, le design des études, les comparateurs, les critères de jugement ainsi que la planification des comparaisons directes et indirectes.
L'Allemagne et la France illustrent deux formes différentes de cette interface. En Allemagne, les données de la JCA sont confrontées aux exigences de l'évaluation précoce du bénéfice dans le cadre de l'AMNOG. En France, les données évaluées dans la JCA sont examinées dans le cadre de l'évaluation menée par la Commission de la transparence (CT) de la Haute Autorité de santé (HAS), notamment pour le SMR et l'ASMR. Une JCA commune ne conduit donc pas à une voie d'évaluation nationale commune.
La Joint Clinical Assessment et les procédures nationales de HTA répondent à des objectifs différents
La Joint Clinical Assessment évalue l'efficacité clinique comparative et la sécurité au niveau européen. Les procédures nationales de HTA examinent ensuite ces données dans le cadre de leurs propres systèmes d'évaluation et de remboursement.
La JCA fournit ainsi une base commune d'évaluation clinique, mais ne conduit pas à une décision européenne unique concernant le bénéfice supplémentaire, le remboursement ou le prix. Une étude ou une analyse peut être prise en compte dans la JCA sans répondre automatiquement à l'ensemble des exigences d'une procédure nationale de HTA.
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Niveau |
Joint Clinical Assessment |
HTA nationale |
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Objectif principal |
Efficacité clinique comparative et sécurité |
Évaluation nationale et base de décision |
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Question d'évaluation |
PICO du périmètre d'évaluation européen |
Question nationale de HTA et d'accès au marché |
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Données |
Base commune d'évaluation clinique |
Interprétation nationale et, si nécessaire, données complémentaires |
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Évaluation des preuves |
Pas de jugement de valeur national final |
Évaluation selon les critères nationaux |
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Remboursement et prix |
Pas de décision |
Compétence des États membres |
En Allemagne, les exigences concernant notamment la population pertinente, le comparateur approprié, les critères de jugement pertinents pour les patients et l'évaluation du bénéfice supplémentaire restent applicables. En France, la Commission de la transparence répond notamment à deux questions nationales : le service médical rendu (SMR) est-il suffisant pour justifier le remboursement et quelle amélioration du service médical rendu (ASMR) le médicament apporte-t-il par rapport aux alternatives disponibles ?
Les cinq thèses sur la JCA et les procédures nationales de HTA en un coup d'œil
La JCA et les HTA nationales constituent des niveaux d'évaluation interconnectés, mais répondent à des questions différentes. Il en résulte cinq exigences centrales pour la planification européenne et nationale de la stratégie de preuve.
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Thèse |
Message principal |
Conséquence pour les industriels |
|---|---|---|
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1. La JCA fournit une évaluation clinique commune |
Les décisions nationales de HTA et d'accès au marché restent distinctes |
Prendre en compte séparément les questions d'évaluation nationales |
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2. Les différences nationales commencent dès le cadrage de la JCA |
Les populations et comparateurs des États membres structurent les PICO |
Anticiper tôt les scénarios de PICO et de comparateurs |
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3. Les données de la JCA ne répondent pas automatiquement aux exigences nationales de HTA |
Les méthodes et résultats peuvent être interprétés différemment au niveau national |
Examiner en parallèle les exigences méthodologiques nationales |
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4. L'écart entre JCA et HTA nationale est spécifique à chaque pays |
Les contenus de la JCA peuvent devoir être réutilisés, adaptés, actualisés ou complétés au niveau national |
Identifier tôt les écarts spécifiques à chaque pays |
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5. La JCA et les HTA nationales nécessitent une stratégie de preuve intégrée |
Certaines exigences critiques sont difficiles à corriger après la fin du développement pivot |
Prioriser tôt les exigences difficiles à corriger ultérieurement |
Thèse 1 : la JCA fournit une évaluation clinique commune mais ne remplace pas les procédures nationales de HTA
La Joint Clinical Assessment fournit une évaluation clinique européenne commune, mais ne remplace ni les évaluations nationales de HTA ni les décisions nationales concernant le remboursement et la fixation du prix.
Les États membres utilisent la base commune d'évaluation clinique dans leurs propres procédures nationales. Le dispositif européen de HTA vise ainsi à réduire les doublons dans l'évaluation clinique sans harmoniser les critères nationaux d'évaluation ni les processus décisionnels des États membres.
L'Allemagne évalue les données de la JCA selon les exigences de l'AMNOG
En Allemagne, l'évaluation précoce du bénéfice conformément à l'article 35a du livre V du Code social allemand reste le cadre national d'évaluation. Les exigences pertinentes concernent notamment la population cible, le comparateur approprié, les critères de jugement pertinents pour les patients, les sous-groupes, les méthodes d'analyse et l'actualité des données.
Le tovorafenib constitue la première illustration pratique de cette distinction. Le dossier JCA et le dossier AMNOG s'appuient en partie sur les mêmes données cliniques, mais répondent à des questions d'évaluation différentes. Dans la procédure allemande, la mise en œuvre du principe d'intention de traiter, la pertinence pour les patients et l'opérationnalisation des critères de jugement, les résultats rapportés par les patients ainsi que les analyses de sécurité ont notamment été examinés selon les exigences nationales.
Les comparaisons indirectes illustrent également cette différence. Les analyses MAIC issues du contexte de la JCA ont été mentionnées dans la procédure allemande, mais n'ont pas été présentées de manière correspondante comme données probantes pour l'évaluation AMNOG.
La France évalue les données de la JCA selon les exigences de la Commission de la transparence
En France, la Commission de la transparence évalue l'intérêt clinique d'un médicament en vue de la décision de remboursement ainsi que son progrès thérapeutique par rapport aux alternatives disponibles. La CT distingue pour cela le SMR et l'ASMR.
Le SMR prend notamment en compte l'efficacité et les effets indésirables, la place du médicament dans la stratégie thérapeutique, la gravité de la maladie et le besoin médical. L'ASMR évalue le progrès thérapeutique par rapport aux alternatives existantes et contribue également à définir le cadre de la négociation ultérieure du prix.
La question d'évaluation française va donc au-delà de la description des effets cliniques relatifs dans la JCA. Il s'agit de déterminer la portée des données par rapport aux comparateurs cliniquement pertinents dans le contexte du système de soins français.
L'Allemagne et la France illustrent ainsi le même principe : la JCA fournit une base commune d'évaluation clinique, tandis que la portée nationale de ces données reste déterminée par le système de HTA de chaque pays.
Thèse 2 : les exigences nationales en matière de données commencent dès le cadrage de la JCA
Les différences nationales n'apparaissent pas seulement après la publication du rapport de JCA. Les populations, comparateurs et critères de jugement proposés par les États membres influencent déjà le périmètre d'évaluation de la Joint Clinical Assessment.
Le cadrage de la JCA traduit les exigences des États membres en questions PICO précises portant sur la population, l'intervention, le comparateur et les critères de jugement. Les différences entre les stratégies thérapeutiques et les comparateurs nationaux peuvent donc conduire à plusieurs questions PICO au sein d'une même JCA.
Les premiers rapports de JCA publiés illustrent l'ampleur pratique de cette problématique. Huit PICO ont été définis pour le tovorafenib, sept pour le tarlatamab et 14 pour l'onasemnogène abéparvovec. Plusieurs PICO peuvent nécessiter des recherches bibliographiques supplémentaires, des analyses de sous-groupes et des comparaisons indirectes.
Les comparateurs nationaux augmentent la complexité du périmètre d'évaluation de la JCA
Des comparateurs différents peuvent conduire à ce qu'un programme de développement clinique ne réponde pas directement à toutes les questions PICO de la JCA.
Le standard thérapeutique pertinent peut différer entre les États membres. Une étude de phase III comportant un comparateur direct peut donc fournir des données directes robustes pour un PICO, alors qu'aucune donnée directe n'est disponible pour un autre comparateur.
Dans ces situations, des méta-analyses en réseau, des Matching-Adjusted Indirect Comparisons ou des données issues de contrôles externes peuvent être nécessaires. La disponibilité et la faisabilité méthodologique de ces analyses doivent donc être évaluées avant la finalisation du périmètre d'évaluation.
Les PICO de la JCA peuvent avoir une pertinence différente pour les procédures nationales de HTA
La couverture des PICO dans la JCA et leur pertinence nationale ne sont pas équivalentes. Toutes les questions PICO européennes n'ont pas la même importance pour chaque procédure nationale de HTA.
Le tarlatamab illustre cette différence. La JCA comprenait sept PICO couvrant différentes populations, différents comparateurs et différentes méthodes d'analyse. Trois de ces PICO étaient pertinents pour l'évaluation française dans le cadre de l'accès précoce.
Cela ajoute une dimension à la planification pour les industriels : parallèlement à la couverture européenne des PICO, il faut déterminer suffisamment tôt quels scénarios PICO pourraient devenir déterminants pour les procédures nationales de HTA prioritaires.
Thèse 3 : les données de la JCA ne répondent pas automatiquement aux exigences des procédures nationales de HTA
Une étude ou une analyse peut être prise en compte dans la JCA sans répondre entièrement aux exigences méthodologiques ou décisionnelles d'une procédure nationale de HTA.
La JCA et les systèmes nationaux de HTA partagent des principes méthodologiques fondamentaux, mais les appliquent à des questions d'évaluation différentes. Les données randomisées directes occupent une place importante, les données doivent être identifiées de manière systématique et les incertitudes doivent être présentées de façon transparente. Les différences apparaissent lorsque ces principes sont appliqués aux questions décisionnelles nationales.
Les comparaisons indirectes peuvent être interprétées différemment dans la JCA et les procédures nationales de HTA
Des comparaisons indirectes peuvent être nécessaires lorsqu'aucune donnée comparative directe n'est disponible pour certains PICO de la JCA. Leur robustesse dépend notamment de la similarité ou de l'exchangeability, des facteurs pronostiques, des modificateurs d'effet et des facteurs de confusion potentiels.
Une MAIC, une NMA ou une autre analyse indirecte présentée dans la JCA n'est donc pas automatiquement adaptée de la même manière à chaque procédure nationale de HTA.
L'Allemagne évalue les données de la JCA au regard des exigences nationales de l'AMNOG
Le tovorafenib montre que les données préparées pour la JCA doivent être examinées en Allemagne au regard de la question nationale d'évaluation.
La procédure allemande s'est notamment concentrée sur la pertinence pour les patients et l'opérationnalisation des critères de jugement, les analyses en intention de traiter, les taux de réponse pour les résultats rapportés par les patients et les analyses de sécurité. Les comparaisons indirectes présentées dans le contexte de la JCA ne répondaient pas automatiquement à la question d'évaluation allemande.
Ce cas illustre ainsi une distinction essentielle entre évaluation clinique commune et utilisation nationale : les données évaluées dans la JCA restent pertinentes, mais elles doivent répondre à la question d'évaluation nationale spécifique.
La France évalue les données de la JCA au regard de ses exigences relatives à la qualité de la démonstration
La Commission de la transparence française n'évalue pas seulement la disponibilité de données comparatives, mais également leur capacité à répondre aux exigences nationales en matière de qualité de la démonstration.
Pour l'ASMR, les éléments pertinents comprennent notamment un comparateur cliniquement pertinent, la qualité du schéma d'étude, une population d'étude appropriée, des critères de jugement cliniquement pertinents ainsi que l'ampleur et la pertinence clinique de l'effet. Une différence statistiquement significative n'est pas nécessairement cliniquement pertinente à elle seule.
Une comparaison directe randomisée avec un comparateur cliniquement pertinent reste le standard de preuve privilégié. Si une telle comparaison est absente alors que la CT considère qu'elle était réalisable, cela peut limiter l'ASMR. Des comparaisons indirectes de bonne qualité méthodologique peuvent être prises en compte, mais leurs hypothèses et les incertitudes résiduelles font l'objet d'une évaluation spécifique.
Le tarlatamab et la lurbinectédine illustrent ces différences en pratique. Pour le tarlatamab, la population pertinente et les données randomisées directes ont notamment joué un rôle central en France. Pour la lurbinectédine, l'évaluation a également porté sur la date de coupure des données, la SSP et la SG ainsi que sur une modification de la méthodologie statistique.
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Exemple |
JCA |
Interprétation nationale |
|---|---|---|
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Tovorafenib – Allemagne |
Données de la JCA incluant des comparaisons indirectes |
Évaluation des critères de jugement, de l'ITT, des PRO et des analyses selon les exigences de l'AMNOG |
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Tarlatamab – France |
Données directes et indirectes pour plusieurs PICO |
Priorité à la population pertinente au niveau national et aux données directes |
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Lurbinectédine – France |
Données comparatives issues de l'essai pivot randomisé |
Interprétation de la date de coupure, de la méthodologie et de la pertinence clinique |
Une même base de données peut donc remplir des fonctions différentes dans la JCA et dans les procédures nationales de HTA.
Thèse 4 : l'écart entre la JCA et la HTA nationale est spécifique à chaque pays
L'écart entre la JCA et la HTA nationale désigne la différence entre les données cliniques préparées et évaluées dans la JCA et les exigences supplémentaires d'une procédure nationale de HTA et d'accès au marché.
Cet écart ne correspond pas uniquement à des données manquantes. Les contenus de la JCA peuvent devoir être réutilisés, adaptés, actualisés ou complétés au niveau national. Les tâches nécessaires dépendent du système de HTA concerné.
L'Allemagne traduit les données de la JCA dans les exigences de la procédure AMNOG
En Allemagne, cette interface peut être décrite à l'aide du terme de travail « Delta-Dossier ». Ce terme ne désigne pas un modèle réglementaire de dossier distinct. Il décrit les contenus et les données qui doivent être préparés entre le dossier JCA et les exigences de la procédure allemande AMNOG.
Selon la procédure, cela peut inclure des exigences nationales concernant le comparateur approprié, les critères de jugement pertinents pour les patients, les sous-groupes, l'épidémiologie, la population cible au sein de l'assurance maladie obligatoire allemande, les coûts et l'actualité des données.
Le delta allemand ne résulte donc pas uniquement de données manquantes. Il découle de la différence entre les questions d'évaluation traitées dans la JCA et les exigences de l'évaluation allemande du bénéfice.
La France combine réutilisation, adaptation et complément des contenus de la JCA
Le dossier national français ne reprend pas intégralement le dossier JCA et ne reconstruit pas non plus l'ensemble des données cliniques à partir de zéro. La préparation nationale combine réutilisation, adaptation et complément.
Certaines parties du dossier JCA peuvent être reprises dans le dossier français. D'autres contenus doivent être adaptés à la question d'évaluation française. Pour les résultats relatifs à l'efficacité comparative et à la sécurité, le dossier JCA peut être référencé tandis que des données actualisées pertinentes peuvent être ajoutées.
Parallèlement, des contenus spécifiquement nationaux restent nécessaires. Ils concernent notamment le contexte de soins français, la pathologie et l'épidémiologie, la prise en charge clinique, le fardeau de la maladie et le besoin médical non couvert, les comparateurs cliniquement pertinents, la stratégie thérapeutique et la population cible.
La traduction française de la JCA comprend donc trois tâches principales :
- Réutiliser les contenus de la JCA lorsque les éléments européens répondent directement à la question d'évaluation française.
- Adapter ou actualiser les contenus de la JCA lorsque l'évaluation française nécessite une autre interprétation ou des données plus récentes.
- Ajouter des contenus nationaux lorsque le contexte de soins français et les exigences relatives au SMR, à l'ASMR et à l'accès au marché nécessitent des informations supplémentaires.
La comparaison entre le dossier JCA et le dossier national français montre que la mise en œuvre nationale repose sur différentes formes de réutilisation. Les contenus cliniques peuvent être en partie repris ou référencés, tandis que le contexte de soins français et les autres éléments propres à l'évaluation nationale doivent être préparés séparément.
L'Allemagne et la France présentent des écarts différents entre JCA et HTA nationale
L'Allemagne et la France s'appuient sur les contenus et les données de la JCA, mais les transposent dans des cadres nationaux d'évaluation différents.
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Niveau national |
Allemagne |
France |
|---|---|---|
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Cadre d'évaluation |
Évaluation du bénéfice selon l'AMNOG |
HAS / Commission de la transparence |
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Évaluation nationale centrale |
Bénéfice supplémentaire |
SMR et ASMR |
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Comparateur |
Zweckmäßige Vergleichstherapie, comparateur approprié |
Comparateur cliniquement pertinent |
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Questions nationales relatives aux données |
Bénéfice pour les patients, comparateur, sous-groupes, actualité des données |
Qualité de la démonstration, pertinence clinique, stratégie thérapeutique |
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Autres contenus nationaux |
Épidémiologie, population cible de l'assurance maladie obligatoire, coûts |
Prise en charge clinique, fardeau de la maladie, besoin médical non couvert, population cible |
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Traduction nationale |
Delta-Dossier |
Dossier national français |
Le concept allemand de Delta-Dossier ne doit donc pas être transposé tel quel aux autres pays. L'écart entre JCA et HTA nationale constitue la catégorie générale ; le Delta-Dossier allemand et le dossier national français en représentent deux manifestations nationales différentes.
Thèse 5 : la JCA et les HTA nationales nécessitent une stratégie de preuve intégrée
La JCA et les HTA nationales ne doivent pas être planifiées de manière séquentielle, comme un projet européen de données suivi d'un projet local. Certaines lacunes peuvent être traitées ultérieurement par des analyses complémentaires. D'autres résultent de décisions prises au cours du développement clinique et sont difficiles à corriger une fois l'étude pivot terminée.
Cette distinction est centrale pour la stratégie de preuve.
Le comparateur, la population et les critères de jugement font partie des décisions difficiles à corriger ultérieurement
L'absence d'un comparateur déterminant pour la décision, d'un critère de jugement non recueilli ou d'une population d'étude inadaptée ne peut être corrigée que de manière limitée après la fin de l'étude pivot.
En Allemagne, par exemple, l'absence de comparaison directe avec le comparateur approprié peut avoir un impact important sur l'évaluation ultérieure du bénéfice. En France, la CT attend en principe une comparaison directe randomisée avec un comparateur cliniquement pertinent lorsqu'une telle comparaison est réalisable. Des critères de jugement cliniquement pertinents et une population d'étude appropriée font également partie de la qualité de la démonstration.
Ces exigences doivent donc être confrontées aux questions d'évaluation européennes et nationales attendues avant la finalisation du design de l'étude pivot.
Les comparaisons indirectes et les données complémentaires peuvent répondre à certaines lacunes
D'autres lacunes peuvent être traitées au moins partiellement après la fin de l'étude pivot. Les options comprennent notamment des comparaisons indirectes, des analyses de sous-groupes supplémentaires, des données externes, des données en vie réelle ou des dates de coupure actualisées.
Ces options ont toutefois des limites méthodologiques. Une comparaison indirecte ne peut utilement compléter l'absence de données directes que si les hypothèses nécessaires à la comparaison sont satisfaites. Les données en vie réelle peuvent documenter le contexte de soins, l'utilisation en pratique clinique ou les incertitudes résiduelles, mais elles ne remplacent pas automatiquement une étude comparative randomisée lorsque celle-ci est attendue pour répondre à la question d'évaluation.
La CT précise que les études observationnelles ne peuvent pas se substituer aux essais cliniques randomisés dans les situations où ces derniers sont attendus. Les données en vie réelle peuvent néanmoins contribuer à décrire l'utilisation réelle, la stratégie thérapeutique et les incertitudes résiduelles.
La simulation des PICO doit commencer avant la finalisation du périmètre d'évaluation de la JCA
La simulation des PICO permet d'évaluer les exigences en matière de données pour les populations et comparateurs attendus avant la publication du périmètre d'évaluation final.
Les scénarios PICO potentiels peuvent être priorisiés suffisamment tôt en fonction de leur probabilité, de leur importance décisionnelle et de leur faisabilité analytique. Des revues systématiques de la littérature, des analyses des lacunes de données et des comparaisons indirectes potentielles peuvent ensuite être préparées pour les scénarios les plus probables.
Cela réduit le risque de devoir développer des éléments essentiels de la stratégie de preuve uniquement dans le calendrier comprimé de la JCA.
Les exigences nationales de HTA doivent être évaluées en parallèle de la planification des données pour la JCA
Une stratégie de preuve intégrée relie le périmètre d'évaluation attendu de la JCA aux exigences des systèmes nationaux de HTA prioritaires.
Pour l'Allemagne, cette évaluation peut notamment porter sur la population, le comparateur approprié et les critères de jugement pertinents pour les patients. Pour la France, elle comprend la population pertinente, le comparateur cliniquement pertinent, la qualité de la démonstration, les critères de jugement cliniques et les exigences relatives au SMR et à l'ASMR.
La priorisation doit notamment tenir compte de l'importance d'une exigence de preuve pour la décision nationale ultérieure et de la difficulté à la corriger une fois le développement clinique terminé. L'absence d'un comparateur ou d'un critère de jugement non recueilli nécessite une planification précoce différente de celle d'informations contextuelles, d'analyses supplémentaires ou de données nationales de soins qui peuvent être ajoutées ultérieurement.
La JCA devient le point de départ commun de différentes trajectoires nationales de HTA
La Joint Clinical Assessment devient un point de départ commun pour différentes trajectoires nationales de HTA. Le dispositif européen de HTA vise à réduire les doublons dans l'évaluation clinique, mais il ne supprime pas les différences entre les systèmes nationaux de HTA. Les données cliniques préparées et évaluées dans la JCA sont ensuite confrontées à des questions d'évaluation, des méthodes et des contextes de soins nationaux différents.
L'Allemagne et la France illustrent déjà la diversité de cette transposition nationale. L'Allemagne traduit les données de la JCA dans les exigences de l'évaluation du bénéfice selon l'AMNOG. La France combine la réutilisation des contenus de la JCA avec des adaptations et des contenus spécifiquement nationaux pour l'évaluation du SMR et de l'ASMR.
Pour les industriels, il en résulte une seule tâche de planification intégrée : anticiper les PICO probables de la JCA, préparer des données méthodologiquement robustes pour la JCA, identifier suffisamment tôt les exigences nationales difficiles à corriger ultérieurement et traiter de manière ciblée les écarts restant spécifiques à chaque pays.
La JCA ne remplace donc pas la planification nationale de la stratégie de preuve. Elle constitue un point de départ européen commun à partir duquel les données doivent être transposées dans différentes procédures nationales de HTA.