Abgebrochene JCA: Warum Joint Clinical Assessments eingestellt werden

Ein abgebrochenes Joint Clinical Assessment kann unterschiedliche Ursachen haben. Die bisherigen Verfahren zeigen sowohl regulatorische Gründe als auch Probleme mit der Vollständigkeit und methodischen Nachvollziehbarkeit des JCA-Dossiers.

Zumrad / sasanlimab steht für einen Abbruch nach Rückzug des EMA-Zulassungsantrags. Catequentinib, Tacquell und Sintilimab zeigen dagegen, welche Bedeutung die Anforderungen aus Article 9 der Verordnung (EU) 2021/2282 für die Dossiererstellung haben. Die dokumentierten Defizite reichen von unvollständiger Evidenzrecherche und fehlender PICO-Abdeckung bis zu methodischer Transparenz, Reproduzierbarkeit und der Bewertbarkeit indirekter Vergleiche.

Die ersten Fälle ermöglichen damit eine konkrete Einordnung, welche Anforderungen für den Abschluss eines JCA-Verfahrens relevant werden und welche Muster sich aus den bisher veröffentlichten Unterlagen ableiten lassen.

Was bedeutet „JCA discontinued“ im EU-HTA-Verfahren?

„JCA discontinued“ bedeutet, dass ein Joint Clinical Assessment nicht bis zu einem finalen JCA-Bericht geführt wurde. Der Begriff beschreibt zunächst den Verfahrensstatus, nicht automatisch die Ursache.

Aus den bisher betrachteten Fällen ergeben sich mindestens zwei unterschiedliche Konstellationen:

Diese Unterscheidung ist wichtig. Eine eingestellte JCA ist nicht automatisch gleichbedeutend mit „unzureichender klinischer Wirksamkeit“. Bei einigen Fällen steht der regulatorische Rückzug im Vordergrund. Bei anderen Fällen zeigen die Unterlagen sehr konkret, dass das JCA-Dossier die Anforderungen an Vollständigkeit, Transparenz und methodische Nachvollziehbarkeit nicht erfüllt hat.

Welche JCAs wurden eingestellt?

Nach dem Stand der ausgewerteten Dokumente stehen vor allem vier Fälle im Fokus: Zumrad / sasanlimab, Catequentinib, Tacquell und Sintilimab (JCA-MP-2025-08). Sintilimab ist ein weiterer Article-9-Dossierfall mit unvollständiger Studien- und Ergebnisdarstellung, unvollständiger Evidenzrecherche und fehlenden Informationen zur Bewertung der Exchangeability der indirekten Vergleiche.

Die Fälle sollten deshalb nicht in eine gemeinsame Kategorie „JCA gescheitert wegen schlechter Evidenz“ eingeordnet werden. Fachlich präziser ist eine andere Aussage: Die ersten eingestellten JCAs zeigen, dass das EU-HTA-Verfahren sowohl regulatorisch als auch methodisch anfällig wird, wenn der Zulassungsprozess oder die JCA-Dossiergrundlage nicht trägt.

Warum wurde die JCA zu Zumrad / sasanlimab eingestellt?

Die JCA zu Zumrad / sasanlimab wurde eingestellt, weil Pfizer den EMA-Zulassungsantrag zurückzog. Zumrad war für erwachsene Patientinnen und Patienten mit BCG-naivem, high-risk, nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs vorgesehen. Der Wirkstoff sasanlimab sollte in Kombination mit Bacillus Calmette-Guérin (BCG) eingesetzt werden.

Die EMA hatte den Zulassungsantrag bereits geprüft und Fragen an das Unternehmen vorbereitet. Zum Zeitpunkt des Rückzugs bewertete die EMA die Antworten des Unternehmens. Die Behörde äußerte dabei Bedenken zur Studie und zu den daraus abgeleiteten Schlussfolgerungen.

Die relevanten Punkte betrafen unter anderem:

• wesentliche Änderungen während der laufenden Studie
• eine geänderte statistische Methode
• Unsicherheiten zur Eignung des primären Endpunkts
• die Bewertung des Endpunkts durch die Prüfärztinnen und Prüfärzte in einer offenen Studiensituation
• die Frage, ob der beobachtete Effekt einen klinisch bedeutsamen Nutzen für Patientinnen und Patienten abbildet
• fehlende Unterstützung des primären Ergebnisses durch andere wichtige Endpunkte, einschließlich Überlebensdaten
• mehr Nebenwirkungen und mehr Unterbrechungen beziehungsweise Abbrüche der BCG-Behandlung unter Kombination mit Zumrad

Pfizer begründete den Rückzug damit, zusätzliche Daten und Analysen erheben zu wollen, um die Fragen des CHMP zu adressieren.

Für die Einordnung der eingestellten JCAs ist Zumrad deshalb ein eigener Typus. Der Fall zeigt nicht primär ein unvollständiges JCA-Dossier nach Article 9, sondern die direkte Abhängigkeit der JCA vom zentralen Zulassungsverfahren. Wenn die Marketing Authorisation Application zurückgezogen wird, fehlt der regulatorische Ausgangspunkt für den Abschluss der JCA.

Warum wurden Catequentinib, Tacquell und Sintilimab wegen Article 9 relevant?

Catequentinib, Tacquell und Sintilimab zeigen einen anderen Risikotyp als Zumrad / sasanlimab. Im Mittelpunkt stehen fehlende Informationen, Daten, Analysen und Nachweise im JCA-Dossier und damit die Anforderungen aus Article 9 der Verordnung (EU) 2021/2282. Die drei Fälle setzen dabei unterschiedliche Schwerpunkte: Catequentinib bei Evidenzvollständigkeit und PICO-Abdeckung, Tacquell bei Transparenz und Reproduzierbarkeit und Sintilimab bei der Bewertbarkeit indirekter Vergleiche.

Article 9 verlangt, dass ein JCA-Dossier vollständige und aktuelle Informationen, Daten, Analysen und Evidenz enthält, um die im Assessment Scope definierten Parameter bewerten zu können. Zusätzlich muss die eingereichte Evidenz vollständig sein, mit geeigneten Methoden analysiert werden, transparent dargestellt sein und durch zugrunde liegende Dokumentation überprüfbar bleiben.

Die Kommissionsdokumente zu Catequentinib und Tacquell zeigen, dass diese Anforderungen sehr konkret geprüft werden. Es reicht nicht, eine klinische Studie oder einzelne Ergebnisdarstellungen einzureichen. Das JCA-Dossier muss eine vollständige, PICO-bezogene und methodisch nachvollziehbare Bewertungsgrundlage liefern.

Catequentinib: Warum fehlende Evidenzvollständigkeit zum JCA-Risiko wurde

Bei Catequentinib lag ein zentrales Problem in der fehlenden transparenten und umfassenden Identifikation der verfügbaren Evidenz. Die Kommission bemängelte, dass die verfügbare Evidenz nicht so dargestellt und synthetisiert wurde, dass die Assessoren die Vollständigkeit und Validität des methodischen Ansatzes prüfen konnten.

Für Catequentinib wurden unter anderem folgende Defizite dokumentiert:

• keine transparente und umfassende Identifikation aller verfügbaren Evidenz
• keine ausreichende Begründung für Ein- und Ausschluss von Evidenz
• unzureichende Darstellung der PICOs entsprechend der ersten Kommissionsanforderung
• fehlende Erklärung, warum für bestimmte PICOs keine Ergebnisse zur relativen Wirksamkeit und Sicherheit vorgelegt wurden
• fehlende Begründung, warum keine Feasibility Assessments für indirekte Vergleiche durchgeführt wurden
• unzureichende Dokumentation der Literaturrecherche und Studienselektion
• fehlende oder unvollständige Informationen zu Studiencharakteristika
• fehlende Ergebnisse nach Assessment Scope
• unvollständige Informationen zur Bewertung der Ergebnissicherheit
• fehlende zugrunde liegende Dokumentation in den Anhängen

Der Fall Catequentinib zeigt damit sehr deutlich: Ein JCA-Dossier muss nicht nur Evidenz enthalten. Es muss zeigen, dass die Evidenz vollständig gesucht, nachvollziehbar ausgewählt, PICO-spezifisch ausgewertet und methodisch belastbar eingeordnet wurde.

Für Market-Access-Teams ist das besonders relevant, weil diese Anforderungen früh im Prozess erfüllt werden müssen. Wer erst nach dem Assessment Scope prüft, ob die Evidenzbasis für alle relevanten PICOs, Vergleiche und Endpunkte tragfähig dokumentiert ist, riskiert Verfahrensprobleme in einem engen Zeitfenster.

Tacquell: Warum Ergebnisdarstellung und Reproduzierbarkeit entscheidend wurden

Bei Tacquell standen fehlende PICO-spezifische Information Retrievals, unzureichende Methodenbeschreibungen, fehlende Ergebnisdarstellungen und fehlende Dokumentation im Vordergrund. Die Kommission listete Defizite in mehreren Dossierabschnitten und Anhängen.

Für Tacquell wurden unter anderem folgende Punkte als fehlend benannt:

• Information Retrievals für mehrere PICOs
• eine umfassende Beschreibung der Methoden für PICO 1, PICO 2 und PICO 6
• eine Begründung für die Abwesenheit von Sensitivitätsanalysen
• zugrunde liegende Dokumentation zu externen Vergleichen
• Beschreibung der Analysemethoden für eingeschlossene Studien
• vollständige Darstellung relativer Effektmaße
• Kaplan-Meier-Kurven für Time-to-event-Daten
• Ergebnisse zur relativen Wirksamkeit und Sicherheit entsprechend dem Assessment Scope
• Suchstrategien nach PICO
• Dokumentation von Studien, Protokollen und Registerrecherchen
• Programmcode für die unanchored indirect comparison beziehungsweise den externen Vergleich

Tacquell macht damit einen zweiten Punkt sichtbar: Die Anforderungen betreffen nicht nur die Evidenzsuche, sondern auch die Auswertbarkeit der Ergebnisse. Wenn relative Effektmaße, Konfidenzintervalle, Sensitivitätsanalysen, Time-to-event-Darstellungen oder Programmcode fehlen, können Assessoren die Ergebnisse nicht ausreichend prüfen.

Für JCA-Dossiers wird Reproduzierbarkeit damit zum praktischen Verfahrenskriterium. Die Frage lautet nicht nur, ob ein Ergebnis berichtet wird. Entscheidend ist, ob die Herleitung des Ergebnisses innerhalb der verfügbaren Fristen nachvollzogen und überprüft werden kann.

Sintilimab: Warum die Exchangeability der indirekten Vergleiche zum JCA-Risiko wurde.

Beim JCA-Dossier zu Sintilimab bestanden auch nach der zweiten Anforderung der Europäischen Kommission wesentliche Informations-, Methoden- und Dokumentationslücken. Das aktualisierte Dossier wurde am 1. September 2026 eingereicht. Die Kommission ordnete die weiterhin fehlenden Bestandteile den Anforderungen aus Artikel 9(2), 9(3) und 9(4) der HTA-Verordnung zu.

Für Sintilimab fehlten unter anderem ausreichende Angaben zu den Charakteristika der eingeschlossenen Studien und Interventionen, zum Studienverlauf, zu Endpunktdefinitionen, Follow-up-Zeiten und Imaging-Intervallen. Auch Ergebnisse für Outcomes der indirekten Vergleiche sowie Angaben zu zensierten Patient:innen in den Kaplan-Meier-Kurven der ORIENT-11-Studie waren unvollständig. Zusätzlich fehlten Bestandteile der Evidenzrecherche, darunter die Suche in ClinicalTrials.gov sowie die zugehörigen Suchstrategien und RIS-Dateien. Besonders relevant war die methodische Grundlage der vergleichenden Evidenz. Für alle PICOs beruhte die Bewertung der relativen Wirksamkeit und Sicherheit ausschließlich auf indirekten Vergleichen. Das Dossier enthielt jedoch nicht genügend Informationen, um die Exchangeability der eingeschlossenen Studien nach evidenzbasierten Standards zu beurteilen.

Die Kommission hielt deshalb fest, dass eine Bewertung der relativen Wirksamkeit und Sicherheit von Sintilimab gegenüber den Komparatoren in den indirekten Vergleichen nicht möglich war.

Der Fall zeigt zusätzlich ein praktisches Problem der JCA-Dossiererstellung: Ein Teil der fehlenden Informationen war laut Kommission grundsätzlich bereits im Clinical Study Report von ORIENT-11 oder in Publikationen zu den Komparatorstudien verfügbar. Vorhandene Evidenz reicht damit nicht aus, wenn sie im JCA-Dossier nicht vollständig und in einer für Assessor und Co-Assessor bewertbaren Form aufbereitet wird.

Welche Muster zeigen die ersten abgebrochenen JCAs?

Die ersten eingestellten JCAs zeigen fünf wiederkehrende Risikofelder: Evidenzvollständigkeit, PICO-Abdeckung, methodische Transparenz, Reproduzierbarkeit und die Bewertbarkeit indirekter Vergleiche. Sintilimab zeigt dabei besonders deutlich, dass vorhandene Evidenz nicht ausreicht, wenn die Informationen zur Beurteilung der Exchangeability der eingeschlossenen Studien im JCA-Dossier fehlen. Diese Risikofelder betreffen die operative Qualität des JCA-Dossiers und die strategische Vorbereitung der Evidenz. 

Exchangeability bei indirekten Vergleichen im JCA-Dossier

Indirekte Vergleiche setzen voraus, dass die eingeschlossenen Studien hinsichtlich der für den Vergleich relevanten Merkmale ausreichend vergleichbar sind. Im JCA-Dossier müssen deshalb die Informationen vorliegen, die eine Beurteilung der Exchangeability ermöglichen. Dazu gehören unter anderem Studiencharakteristika, Interventionen, Endpunktdefinitionen, Follow-up-Zeiten und die für die indirekten Vergleiche verwendeten Studienergebnisse.

Die methodischen Anforderungen an indirekte Vergleiche fasst der Leitfaden zur JCA-Evidenzbewertung zusammen.

Sintilimab zeigt die praktische Konsequenz fehlender Informationen besonders deutlich. Da die relative Wirksamkeit und Sicherheit für alle PICOs ausschließlich über indirekte Vergleiche bewertet werden sollte, führte die unzureichende Informationsgrundlage dazu, dass die Exchangeability nicht ausreichend beurteilt werden konnte. Eine Bewertung der relativen Wirksamkeit und Sicherheit von Sintilimab gegenüber den Komparatoren war nach Einschätzung der Kommission deshalb nicht möglich.

Evidenzvollständigkeit im JCA-Dossier

Ein JCA-Dossier muss die verfügbare Evidenz vollständig und nachvollziehbar erfassen. Dazu gehören je nach Fragestellung nicht nur randomisierte Studien, sondern auch Studienregister, Ergebnisregister, HTA-Berichte, Informationen aus dem EMA-Dossier, patientenbezogene Register und gegebenenfalls weitere Datenquellen.

Für Hersteller bedeutet das: Eine systematische Literaturrecherche muss nicht nur durchgeführt, sondern vollständig dokumentiert werden. Suchstrategie, Suchgrenzen, Studienauswahl, Ein- und Ausschlussgründe und die PICO-spezifische Zuordnung müssen prüfbar bleiben.

Anforderungen an Aufbau, Evidenzumfang und Einreichung beschreibt der Leitfaden zum JCA-Dossier.

PICO-Abdeckung im JCA-Dossier

Die PICO-Fragen aus dem Assessment Scope strukturieren die JCA. Jede PICO-Frage muss adressiert werden. Wenn für eine PICO-Frage keine Ergebnisse eingereicht werden, muss diese Auslassung nachvollziehbar erklärt werden.

Für Deutschland ist das besonders relevant, weil bereits im Scoping entschieden wird, welche Populationen, Interventionen, Komparatoren und Endpunkte später für die nationale Übersetzung der Evidenz eine Rolle spielen können. Wenn die für Deutschland relevanten PICOs nicht belastbar abgedeckt sind, entsteht ein Risiko für das Delta-Dossier und die nationale AMNOG-Aufbereitung.

Wie die PICOs im Assessment Scope entstehen, beschreibt der Leitfaden zu JCA-Scoping und PICO.

Reproduzierbarkeit im JCA-Dossier

Assessoren müssen die eingereichten Ergebnisse prüfen können. Dafür braucht es zugrunde liegende Dokumente wie Clinical Study Reports, Studienprotokolle, statistische Analysepläne, Dokumentation von Evidenzsynthesen und gegebenenfalls Programmcode.

Reproduzierbarkeit ist deshalb kein rein technisches Detail. Sie entscheidet darüber, ob relative Effekte, indirekte Vergleiche und Sensitivitätsanalysen innerhalb des JCA-Zeitplans verlässlich geprüft werden können.

Was bedeutet eine abgebrochene JCA für das AMNOG-Verfahren?

Eine abgebrochene JCA beendet nicht automatisch die nationalen HTA-Verfahren. Für Deutschland ist vor allem relevant, dass bei einem eingestellten JCA kein finaler europäischer JCA-Bericht als Bezugspunkt für die nationale Nutzenbewertung vorliegt.

Das AMNOG-Verfahren bleibt unabhängig davon national ausgerichtet. Anforderungen an die zweckmäßige Vergleichstherapie, patientenrelevante Endpunkte, Subgruppen, Auswertungsmethoden und die Aktualität der Evidenz bleiben bestehen. Hersteller müssen deshalb auch für den Fall vorsorgen, dass ein JCA nicht oder nicht rechtzeitig abgeschlossen wird.

Für die Vorbereitung bedeutet das vor allem, europäische und nationale Evidenzanforderungen frühzeitig parallel zu betrachten. Ein abgebrochener JCA verändert den verfügbaren europäischen Bezugspunkt, ersetzt aber nicht die eigenständige Vorbereitung des deutschen Verfahrens.

Aufbau und Anforderungen der nationalen Einreichung beschreibt der Leitfaden zum AMNOG-Dossier; zum Verfahren siehe den Leitfaden zum AMNOG-Verfahren.

Welche Anforderungen sollten Hersteller vor Einreichung des JCA-Dossiers prüfen?

Die ersten eingestellten JCAs zeigen, dass JCA-Readiness deutlich vor der Einreichung des JCA-Dossiers beginnt. Hersteller müssen früh prüfen, ob Evidenzrecherche, PICO-Abdeckung, Methodik, Ergebnisdarstellung und zugrunde liegende Dokumentation eine vollständige und nachvollziehbare Bewertung ermöglichen.

Für Market-Access-, HTA- und Evidence-Generation-Teams ergeben sich sieben zentrale Prüffragen:

• Sind alle PICOs aus dem JCA Assessment Scope mit Evidenz oder einer nachvollziehbaren Begründung adressiert?
• Ist die systematische Literaturrecherche vollständig, aktuell und reproduzierbar dokumentiert?
• Sind Studienauswahl, Ausschlussgründe und PICO-Zuordnung transparent beschrieben?
• Sind indirekte Vergleiche, Feasibility Assessments, externe Vergleiche und Sensitivitätsanalysen methodisch begründet?
• Liegen für indirekte Vergleiche ausreichend Informationen zu Studiencharakteristika, Interventionen, Endpunkten, Follow-up und Ergebnissen vor, um die Exchangeability der eingeschlossenen Studien beurteilen zu können?
• Sind relative Effektmaße, Konfidenzintervalle, Kaplan-Meier-Kurven, Safety-Ergebnisse und fehlende Daten vollständig dargestellt?
• Liegen Clinical Study Reports, Studienprotokolle, statistische Analysepläne, Appendix-D-Unterlagen und gegebenenfalls Programmcode prüfbar vor?

Die Fälle Catequentinib, Tacquell und Sintilimab zeigen unterschiedliche Konsequenzen fehlender JCA-Readiness. Entscheidend ist nicht allein, ob Evidenz vorhanden ist. Sie muss für die relevanten PICOs vollständig aufbereitet und so dokumentiert sein, dass Assessor und Co-Assessor die Methoden und Ergebnisse innerhalb des JCA-Verfahrens nachvollziehen können.

Was bedeutet eine abgebrochene JCA für das AMNOG-Verfahren?

Eine abgebrochene JCA beendet nicht automatisch die nationale Nutzenbewertung in Deutschland. Für das AMNOG-Verfahren ist vor allem relevant, dass bei einem eingestellten JCA kein finaler europäischer JCA-Bericht als klinischer Bezugspunkt vorliegt.

Die Anforderungen der deutschen frühen Nutzenbewertung bleiben davon grundsätzlich unberührt. Dazu gehören insbesondere die zweckmäßige Vergleichstherapie, patientenrelevante Endpunkte, relevante Patientengruppen und Subgruppen, nationale Anforderungen an Auswertungsmethoden sowie die Aktualität der Evidenz.

Hersteller sollten deshalb auch für den Fall vorsorgen, dass ein JCA nicht oder nicht rechtzeitig abgeschlossen wird. Ein eingestelltes JCA verändert den verfügbaren europäischen Bezugspunkt, ersetzt aber nicht die eigenständige Vorbereitung des deutschen AMNOG-Verfahrens.

Was die ersten abgebrochenen JCAs für die JCA-Dossiererstellung zeigen

Die ersten abgebrochenen JCAs zeigen, dass die Vollständigkeit und methodische Nachvollziehbarkeit des JCA-Dossiers für den Abschluss des Verfahrens entscheidend sein können. Die bisher betrachteten Fälle weisen dabei auf unterschiedliche Ursachen hin: den Rückzug eines Zulassungsantrags sowie Defizite bei Evidenzvollständigkeit, PICO-Abdeckung, methodischer Transparenz, Exchangeability und Reproduzierbarkeit.

Catequentinib, Tacquell und Sintilimab zeigen insbesondere, wie konkret die Anforderungen aus Article 9 auf die Inhalte des JCA-Dossiers angewendet werden. Vorhandene Evidenz allein reicht nicht aus. Sie muss vollständig identifiziert, für die relevanten PICOs aufbereitet und so dokumentiert werden, dass Methoden und Ergebnisse innerhalb der vorgesehenen Bewertungsfristen geprüft werden können.

Für Hersteller wird JCA-Readiness damit zu einer frühen Aufgabe der Evidenzplanung. Evidenzrecherche, PICO-Abdeckung, indirekte Vergleiche, Sensitivitätsanalysen und zugrunde liegende Dokumentation sollten nicht erst kurz vor Einreichung des JCA-Dossiers zusammengeführt werden. Die ersten eingestellten Verfahren zeigen, dass genau diese Punkte darüber entscheiden können, ob die eingereichte Evidenz überhaupt vollständig bewertet werden kann.